Ce este acidul zoledronic (Zometa)? Aprobarea FDA, autorizația și rambursarea în Turcia

• Aprobarea FDA: Da (data primei aprobări: 20 august 2001)
• Denumire comercială: Zometa
• Substanța activă: Acid zoledronic
• Mod de administrare: Injecție intravenoasă (în venă)
• Clasă: Bisfosfonat
• Categorie: Agent chimioterapic / antineoplazic
• Producător: Novartis Pharmaceuticals Corporation
• Disponibilitate în Turcia: Este autorizat și distribuit de Novartis și diferite companii de medicamente generice
• Cancere pentru care este aprobat:  Mielom multiplu, metastaze osoase ale tumorilor solide, precum cancerele mamar, prostatic sau pulmonar, și hipercalcemie, adică niveluri crescute de calciu asociate cancerului

Ce este Zometa? Cum acționează?

Zometa conține acid zoledronic. Este utilizat în special pentru a încetini sau preveni deteriorarea structurii osoase. De obicei este ales pentru problemele provocate de tumorile răspândite în oase, metastatice, la pacienții cu cancer. În unele situații reduce și calciul sanguin crescut. Medicamentul se administrează intravenos.

Cum acționează?

Zometa aparține clasei bisfosfonaților. Aceștia reduc activitatea unor celule osoase numite osteoclaste, responsabile de degradarea osului. Prin inhibarea lor, Zometa încetinește pierderea osoasă și protejează structura osului.

Controlează și eliberarea excesivă de calciu provocată de metastazele osoase. Astfel, ajută la menținerea rezistenței oaselor și contribuie la prevenirea unor complicații grave ale afectării osoase prin cancer.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 20 august 2001: Tratamentul hipercalcemiei asociate malignității, adică niveluri crescute de calciu legate de cancer.
• 22 februarie 2002: Prevenirea evenimentelor scheletice, precum fracturile patologice și compresia măduvei spinării, provocate de mielomul multiplu și metastazele osoase ale tumorilor solide.
• 17 aprilie 2007: A fost aprobat în SUA pentru boala Paget osoasă.
• 20 august 2007: A fost aprobat pentru osteoporoza postmenopauză.
• 5 iunie 2008: A fost aprobat pentru prevenirea fracturilor prin fragilitate osoasă după fractură de șold.
• 1 iunie 2009: A fost aprobat pentru prevenirea osteoporozei postmenopauză.

Autorizația în Turcia

Zometa a fost autorizat în Turcia la 27 decembrie 2001.

Indicații terapeutice

Este utilizat pentru prevenirea complicațiilor scheletice, fractură patologică, compresie medulară, radioterapie, chirurgie osoasă sau hipercalcemie, la pacienți cu mielom multiplu cu leziuni litice demonstrate radiologic și la pacienți cu cancer avansat și metastaze osoase, precum și pentru tratamentul hipercalcemiei asociate malignității.

Este rambursat Zometa?

Zometa (acid zoledronic) este rambursat în Turcia de Instituția de Securitate Socială (SGK) în anumite condiții.

• SGK acoperă Zometa pentru prevenirea evenimentelor scheletice, precum fracturile patologice și compresia medulară, la pacienții oncologici cu metastaze osoase. Metastazele trebuie însă precizate clar în raportul medical al pacientului.
• Utilizarea Zometa pentru calciul sanguin crescut asociat cancerului este, de asemenea, evaluată în cadrul rambursării.

Preț: Zometa 4 mg – 1 flacon: 3.579,90 TL

Mecanisme de rezistență

• Reactivarea osteoclastelor: Zometa le inhibă, dar la unii pacienți se pot reactiva în timp, limitând efectul pe termen lung. Creșterea numărului sau funcției osteoclastelor poate provoca rezistență.
• Menținerea legării de țesutul osos și reducerea accesibilității: Zometa acționează prin legarea de os. Dacă legarea devine excesivă în timp, forma activă poate să nu mai fie eliberată pentru a acționa asupra celulelor. Inhibarea osteoclastelor scade și apare rezistența.
• Modificarea transportului și captării celulare: Captarea Zometa de către osteoclaste depinde de sistemele de transport intracelular. Modificările genetice sau structurale ale acestora pot reduce pătrunderea medicamentului și eficacitatea.
• Modificarea țintelor intracelulare: Zometa afectează sinteza proteinelor prin țintirea căii mevalonatului în osteoclaste. Modificările structurale ale enzimelor căii sau activarea unor căi alternative pot îngreuna blocarea acestui mecanism.
• Modificări ale micromediului osos: Celulele tumorale pot remodela micromediul osos. Citokinele și factorii de creștere de aici pot permite osteoclastelor să scape de inhibarea medicamentoasă. Pot interveni și modificări locale de pH sau căi de semnalizare intercelulară care reduc efectul.

Absorbția

Zometa nu se administrează oral, ci numai prin perfuzie intravenoasă. Prin urmare, nu există „absorbție” în sensul clasic. Întregul medicament intră direct în circulație și începe să acționeze rapid. Administrarea orală nu este preferată, deoarece nu ar asigura o absorbție gastrointestinală suficientă.

Distribuția

După intrarea în sânge, o parte importantă din Zometa se leagă de os, acumulându-se mai ales în zonele cu resorbție activă, unde se află osteoclastele țintite. Partea nelegată de os este eliminată rapid renal.

Legarea Zometa de proteinele plasmatice este redusă, iar fracția liberă sanguină este mare, permițând un efect rapid. Pătrunderea în țesutul cerebral este foarte limitată, astfel că nu se așteaptă efecte asupra sistemului nervos central.

Metabolizarea

Zometa nu este metabolizat de enzimele hepatice clasice. Structura chimică este foarte stabilă și nu suferă modificări biologice. Astfel, rămâne în forma originală și își menține efectul. Structura metabolic inactivă permite persistența îndelungată în os. Aceasta prelungește efectul, dar poate crește și sarcina renală, motiv pentru care funcția renală trebuie monitorizată atent în timpul tratamentului.

Intervalul dozelor

• Hipercalcemie asociată malignității, calciu crescut legat de cancer: O singură perfuzie IV de 4 mg, administrată în cel puțin 15 minute. Trebuie asigurată hidratarea adecvată înainte și după tratament.
• Prevenirea evenimentelor scheletice asociate metastazelor osoase: Perfuzie IV de 4 mg la fiecare 3 până la 4 săptămâni. Se recomandă zilnic 500 mg calciu și 400 IU vitamina D. Trebuie avut în vedere că efectul începe în 2-3 luni.
• Boala Paget: O singură perfuzie IV de 5 mg, administrată în cel puțin 15 minute. Se recomandă suplimentarea zilnică cu calciu și vitamina D.
• Zometa trebuie administrat de profesioniști din sănătate cu experiență în bisfosfonați intravenoși.
• Perfuzia nu trebuie amestecată cu soluții care conțin cationi divalenți, precum calciul sau Ringer lactat.
• Trebuie asigurată hidratarea adecvată înainte și după administrare.

Interacțiuni medicamentoase

• Zometa este eliminat renal; asocierea cu alte medicamente nefrotoxice poate crește riscul de afectare renală. Necesită atenție în special antibioticele aminoglicozidice, precum gentamicina și amikacina, antiinflamatoarele nesteroidiene, precum ibuprofenul și diclofenacul, și diureticele, în special cele de ansă, precum furosemidul.
• Zometa poate scădea calciul sanguin. Dacă pacientul utilizează și alte medicamente care reduc calciul, riscul de hipocalcemie crește, mai ales în deficitul de vitamina D. Pot scădea și magneziul și fosfatul, necesitând prudență cu medicamentele care influențează aceste minerale.
• Fiind eliminat urinar, Zometa asociat cu diuretice poate crește riscul de deshidratare și dezechilibre electrolitice, până la tulburări ale ritmului cardiac.
• În asociere cu chimioterapia, reacțiile adverse Zometa, în special afectarea renală și scăderea valorilor sanguine, pot fi mai pronunțate. Pacienții trebuie monitorizați mai atent când sunt administrate împreună.
• Aminoglicozidele pot leza atât rinichii, cât și nervul auditiv. Deoarece și Zometa poate provoca rar probleme de auz, asocierea poate crește riscul de ototoxicitate.
• Asocierea cu unele medicamente pentru mielom multiplu, precum talidomida, poate crește riscul de coagulare intravasculară sau afectare nervoasă. Aceste combinații trebuie evaluate atent.

Situații care necesită atenție

• Funcția renală: Deoarece Zometa este eliminat renal, sănătatea rinichilor este foarte importantă. Testele funcției renale, precum creatinina, trebuie efectuate periodic înainte și în timpul tratamentului. În special insuficiența renală poate necesita ajustarea dozei sau amânarea terapiei.
• Calciu și vitamina D: Zometa poate scădea calciul prin creșterea extragerii sale din oase. Din cauza riscului de hipocalcemie, nivelurile calciului și vitaminei D trebuie monitorizate înainte și în timpul tratamentului. Dacă este necesar, se administrează suplimente.
• Sănătatea orală și dentară: Bisfosfonații pot provoca rar leziuni ale osului maxilar, osteonecroză. Dacă este posibil, tratamentul Zometa trebuie amânat înaintea procedurilor dentare invazive, precum extracțiile. Se recomandă examinare dentară înaintea tratamentului.
• Reacții alergice: Unele persoane pot prezenta reacții alergice după administrare. Dacă apar erupție, mâncărime sau dispnee, tratamentul trebuie oprit imediat și trebuie intervenit medical.
• Sarcina și alăptarea: Zometa nu este recomandat în sarcină și alăptare. Pacientele gravide sau care planifică o sarcină nu trebuie să îl utilizeze, deoarece poate afecta fătul. Nu se cunoaște pe deplin dacă trece în laptele matern, astfel că nu trebuie utilizat nici în timpul alăptării.
• Hidratarea: Eliminarea renală face ca deshidratarea să crească riscul de afectare a rinichilor. Trebuie asigurat un aport adecvat de lichide înainte și după tratament. Este necesară atenție specială la pacienții cu risc de deshidratare.
• Insuficiența hepatică: Acidul zoledronic nu este metabolizat hepatic, astfel că insuficiența hepatică nu provoacă de obicei probleme; se recomandă totuși monitorizare atentă.
• Pacienți vârstnici: Deoarece funcția renală poate scădea natural odată cu vârsta, doza și intervalele de administrare trebuie planificate atent.
• Utilizarea la copii: Siguranța și eficacitatea Zometa la copii nu au fost pe deplin stabilite. Utilizarea pediatrică necesită decizia medicului.

Reacții adverse

Reacții foarte frecvente (apar la mai mult de 1 din 10 pacienți, ≥ 10%)

• Febră: În primele 24-48 de ore după tratament poate apărea de obicei febră ușoară, de scurtă durată.
• Dureri musculare și articulare: Durerile musculare tranzitorii sunt frecvente, mai ales după prima doză.
• Oboseală și slăbiciune: Pot apărea prin modificările metabolice asociate medicamentului.
• Calciu scăzut (hipocalcemie): Calciul sanguin poate scădea semnificativ și trebuie monitorizat.

Reacții frecvente (pot apărea la până la 1 din 10 pacienți, 1% până la 10%)

• Cefalee: Poate fi ușoară până la moderată.
• Greață și vărsături: Pot apărea în special după prima perfuzie.
• Diaree sau constipație: La unii pacienți pot apărea modificări digestive.
• Simptome pseudogripale: Frisoane, slăbiciune, dureri musculare și durere în gât.
• Lipsa poftei de mâncare: Poate apărea în special în tratamentul îndelungat.
• Reacții mai puțin frecvente (până la 1 din 100 de pacienți – 0,1% până la 1%)
• Erupții cutanate și mâncărime: Pot indica o reacție alergică ușoară.
• Scăderea tensiunii arteriale: Poate apărea rar în timpul perfuziei.
• Uscăciunea gurii și modificarea gustului: Pot fi tranzitorii.
• Amorțeală sau furnicături la mâini și picioare: Una dintre reacțiile adverse rare care afectează sistemul nervos.

Reacții rare (mai puțin de 1 din 1.000 de pacienți – 0,01% până la 0,1%)

• Osteonecroză de maxilar (distrugerea țesutului osos): Riscul crește în special după utilizare îndelungată și extracții dentare.
• Inflamație oculară (uveită, sclerită): Poate provoca înroșire, durere și vedere încețoșată.
• Afectarea funcției renale: Poate apărea după doze mari sau administrare rapidă. Durata perfuziei și aportul de lichide sunt, prin urmare, importante.