Wie bremst der neue Dreifachwirkstoff Retatrutid das Fortschreiten adipositasassoziierter Tumoren?
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Eine neue präklinische Untersuchung an Mausmodellen zeigte, dass der dreifache Inkretinagonist Retatrutid (LY3437943) bei adipositasassoziiertem Pankreaskrebs das Tumorvolumen gegenüber der Kontrollgruppe ungefähr um den Faktor 14, bei Lungenkrebs ungefähr um den Faktor 17 verringerte. Die Ergebnisse wurden am 14. März 2025 in npj Metabolic Health and Disease veröffentlicht.1
Adipositas breitet sich weltweit aus und erhöht das Risiko für mindestens 13 Krebsarten. Mit der schnellen Verbreitung neuer GLP-1/GIP-basierter Medikamente zur Gewichtsabnahme stellt sich in der Onkologie eine wichtige Frage: Können diese wirksamen Medikamente nicht nur Gewicht reduzieren, sondern auch die Entstehung und das Fortschreiten adipositasassoziierter Tumoren bremsen? Die Untersuchung gehört zu den ersten präklinischen Studien über die unmittelbaren Auswirkungen von Retatrutid auf die Tumorbiologie. Der Wirkstoff greift gleichzeitig an drei Hormonrezeptoren an.
Warum ist diese Studie wichtig?
Zusammenhang zwischen Adipositas und Krebs sowie die bestehende Versorgungslücke
- Ausmaß: In den USA sind laut NHANES mehr als 40 % der Erwachsenen adipös. Weltweit waren nach WHO-Daten 2022 etwa 16 % der Erwachsenen adipös und 43 % übergewichtig oder adipös. Die Angabe „40 %“ ist somit eine US-amerikanische und keine globale Statistik.
- Krebsrisiko: Adipositas erhöht das Risiko für mindestens 13 Krebsarten, darunter postmenopausalen Brustkrebs, kolorektale Tumoren sowie Pankreas-, Leber-, Nieren-, Endometrium- und Speiseröhrenkrebs. Bei Krebspatienten ist sie zudem mit Metastasen, schlechterem Therapieansprechen, höherem Rezidivrisiko und erhöhter Sterblichkeit verbunden.
- Versorgungslücke: Lebensstilmaßnahmen reichen wegen geringer langfristiger Umsetzung häufig nicht aus. Bariatrische Operationen sind wirksam, kommen aber nicht für jeden Patienten infrage.
- Medikamente der neuen Generation: Inkretinbasierte Wirkstoffe wie Semaglutid (GLP-1) und Tirzepatid (GIP/GLP-1) haben die Adipositastherapie revolutioniert. Retatrutid geht als Dreifachagonist der GLP-1-, GIP- und Glukagonrezeptoren noch einen Schritt weiter.
Steckbrief der Studie
- Medikament: Retatrutid (LY3437943), ein dreifacher Inkretinagonist, der GLP-1-, GIP- und Glukagonrezeptoren gleichzeitig stimuliert.
- Modell: Mäuse mit ernährungsbedingter Adipositas (DIO); eingesetzt wurden die KPCY-Zelllinie für Pankreaskrebs und die Lewis-Lungenkarzinom-Zelllinie (LLC) für Lungenkrebs.
- Vergleichsarme: Kontrolle mit Trägersubstanz, Semaglutid, gewichtsgleiche Vergleichsgruppe durch Kalorienrestriktion (WM-CR) sowie Retatrutid.
- Zeitschrift: npj Metabolic Health and Disease, Band 3, Artikel 10, 14. März 2025; frei zugänglich.
- Entwicklungsstand: Ausschließlich präklinisch im Tiermodell; bislang keine Humandaten.
Pankreaskrebsmodell: Retatrutid gegenüber Semaglutid
| Arm | Tumorvolumen gegenüber der Kontrolle | Tumoransiedlung (Engraftment) |
|---|---|---|
| Kontrolle mit Trägersubstanz | Referenz (1×) | 100 % (10/10) |
| Semaglutid, alleiniger GLP-1-Agonist | ~4-fache Verringerung | Nicht separat berichtet |
| Retatrutid, Dreifachagonist | ~14-fache Verringerung | 70 % (7/10) |
Ungefähres verbleibendes mittleres Tumorvolumen unter Retatrutid und Semaglutid in Prozent der Kontrollgruppe. Je kürzer der Balken, desto deutlicher die Tumorverkleinerung.
Verschwindet der Schutz nach Absetzen vollständig?
Ein bemerkenswerter Befund war, dass manche Vorteile auch nach dem Ende der Retatrutid-Behandlung fortbestanden. Obwohl die Mäuse nach dem Absetzen etwas Gewicht zunahmen, galt: Der Schutz vor Tumoransiedlung ging verloren und die Rate stieg wieder auf das Kontrollniveau von 100 %. Dagegen blieben Tumorvolumen und Tumorwachstum deutlich unterdrückt und die Nüchternglukose ungefähr 16 % niedriger als in der Kontrollgruppe. Der Schutz ist somit nicht vollständig „dauerhaft“: Einige Wirkungen wie langsameres Tumorwachstum und bessere Stoffwechselwerte bestehen trotz erneuter Gewichtszunahme fort, während andere wie die Verhinderung neuer Tumoransiedlung verloren gehen können.
Ergebnisse im Lungenkrebsmodell
Der schützende Effekt blieb nicht auf das Pankreaskrebsmodell begrenzt. Auch im adipositasassoziierten Lewis-Lungenkarzinom-Modell (LLC) zeigten sich deutliche Vorteile:
- Die Tumoransiedlung nahm gegenüber der Kontrollgruppe um 50 % ab. Bei der Hälfte der Mäuse konnte sich also überhaupt kein Tumor etablieren.
- Der Tumorbeginn verzögerte sich deutlich: im Retatrutid-Arm durchschnittlich Tag 16 gegenüber Tag 10 in der Kontrollgruppe.
- Das Tumorvolumen war gegenüber der Kontrolle ungefähr 17-fach verringert.
Mechanismus: Wie wird das Immunsystem umprogrammiert?
Zwei Abkürzungen erklärt
- MDSC: myeloische Suppressorzellen Diese Zellen unterdrücken das Immunsystem und helfen dem Tumor, sich vor ihm zu „verstecken“. Wenn ihre Zahl sinkt, kann das Immunsystem den Tumor besser erkennen und angreifen.
- APC: antigenpräsentierende Zellen Zellen wie Makrophagen und dendritische Zellen, die T-Zellen Tumorziele „zeigen“ und eine Immunantwort auslösen. In dieser Untersuchung wurde insbesondere eine Zunahme von Makrophagen mit hoher MHC-II-Expression berichtet.
Die Forscher brachten die anhaltende Tumorabwehr sowohl systemisch als auch in der Tumormikroumgebung mit folgenden Veränderungen in Verbindung:
- Anstieg des zirkulierenden IL-6 (Interleukin-6): moderat im Pankreasmodell, deutlich und ungefähr 4,6-fach im Lungenmodell (LLC).
- Abnahme sowohl monozytärer als auch PMN-MDSC.
- Verstärkte Tumorantigenpräsentation durch mehr MHC-II-reiche Makrophagen als antigenpräsentierende Zellen.
- Aktivierung von Signalwegen der Tumorabwehr, darunter TNFα-NFκB sowie Interferon-gamma- und Interferon-alpha-Antworten im Tumorgewebe. Gleichzeitig wurden Glykolyse und Fettsäurestoffwechsel unterdrückt.
Anders als die bei Adipositas häufige chronische, funktionsgestörte Entzündung deuten diese Veränderungen auf ein funktionelleres Aktivierungsmuster hin, das die immunologische Tumorüberwachung verstärkt.
Einschränkungen der Studie
- Ausschließlich präklinisch: Die Ergebnisse stammen aus Mausmodellen und bilden die menschliche Physiologie möglicherweise nicht vollständig ab. Ob die Wirkung beim Menschen ebenfalls auftritt, können nur klinische Studien zeigen.
- Mechanismus nicht abschließend geklärt: Der jeweilige Beitrag der GLP-1-, GIP- und Glukagonrezeptorwege zum Antitumoreffekt wurde noch nicht getrennt bestimmt.
- Dosis und Sicherheit: Präklinische Dosen entsprechen möglicherweise nicht den späteren Dosen zur Adipositasbehandlung beim Menschen. Für das Sicherheitsprofil im onkologischen Kontext fehlen Humandaten.
- Gewichtsabnahme oder unmittelbare Arzneimittelwirkung? Wie viel des Antitumornutzens auf direkte Immunmodulation und wie viel auf Stoffwechselverbesserungen durch raschen, starken Gewichtsverlust zurückgeht, ist schwer zu klären. Der gewichtsgleiche Kalorienrestriktionsarm (WM-CR) untersucht diese Frage teilweise, ermöglicht aber keine vollständige Trennung.
Aktueller Stand: Ist Retatrutid zugelassen?
Zulassungsstand August 2026: noch keine Zulassung durch FDA, EMA oder TİTCK
- Retatrutid ist von FDA, EMA oder TİTCK noch nicht gegen Adipositas oder Diabetes zugelassen. Der Wirkstoff befindet sich weiterhin in der Forschung.
- Positiver Abschluss des Phase-3-Programms TRIUMPH: Die am 21. Mai 2026 bekannt gegebenen TRIUMPH-1-Ergebnisse berichteten bis zu 28,3 % Gewichtsabnahme in Woche 80 und 30,3 % in Woche 104 bei 12 mg gegenüber 2,2 % unter Placebo. Die am 23. Juli 2026 gemeldeten Studien TRIUMPH-2 bei Typ-2-Diabetes und Adipositas mit ~20,8 % Gewichtsabnahme und einer HbA1c-Senkung um bis zu 1,6 Punkte sowie TRIUMPH-3 bei schwerer Adipositas und kardiovaskulärer Erkrankung mit ~22,6 % Gewichtsabnahme erreichten ebenfalls ihre Ziele.
- Nächster Schritt: Hersteller Eli Lilly kündigte an, den FDA-Zulassungsantrag (BLA) für das erste Quartal 2027 zu planen. Ein offizieller Antrag wurde bislang nicht gestellt.
- Situation in der Türkei: Da Retatrutid noch in keinem Land zugelassen ist, bestehen in der Türkei ebenfalls weder eine TİTCK-Zulassung noch ein Apothekenverkauf. Ein möglicher Zugang nach Zulassung muss wie bei anderen Inkretinmedikamenten gesondert verfolgt werden.
Weitere aktuelle Veröffentlichungen aus 2025
August 2025, The Lancet Diabetes & Endocrinology: Teilstudie zur Körperzusammensetzung
Eine Phase-2-Teilstudie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes berichtete in Woche 36 unter 8 mg Retatrutid eine deutlich stärkere Fettmassenabnahme von 26,1 % gegenüber 4,5 % unter Placebo. Der Anteil fettfreier beziehungsweise Muskelmasse am gesamten Gewichtsverlust blieb mit anderen Adipositasmedikamenten vergleichbar. Ein unverhältnismäßiger Muskelverlust trat somit nicht auf.
Mai 2025, Biomolecules: „Ein Wendepunkt der Adipositas-Pharmakotherapie“
Die umfassende Übersicht von Katsi und Kollegen bezeichnete Retatrutid als möglichen „Game Changer“ der Adipositastherapie. Sie fasste Wirkungen auf Gewicht, Blutzuckerkontrolle und Fettleber zusammen und benannte offene Fragen zu Kosten und zur „Qualität der Gewichtsabnahme“.
Expertenperspektive: Retatrutid und adipositasassoziierter Krebs
Warum ist diese Nachricht wichtig?
Sie liefert eines der ersten starken präklinischen Signale dafür, dass neue Inkretinmedikamente gegen Adipositas nicht nur Gewicht verringern, sondern unmittelbar die Tumorbiologie beeinflussen könnten. Retatrutid mit seinen drei Rezeptorzielen zeigte einen stärkeren Antitumoreffekt als alleinige GLP-1-Agonisten wie Semaglutid.Stärken
Konsistente, große Effekte in zwei Krebsmodellen, Pankreas und Lunge, mit 14–17-fach verringertem Tumorvolumen. Mechanistische Hinweise sprechen dafür, dass der Effekt nicht nur auf Gewichtsabnahme, sondern auf einer Umprogrammierung des Immunsystems mit weniger MDSC, stärkerer Antigenpräsentation und aktivierten Antitumorsignalwegen beruhen könnte. Manche Vorteile bestanden nach dem Absetzen teilweise fort.Einschränkungen
Ausschließlich präklinische Mausdaten, bislang nicht am Menschen geprüft. Wie stark die Wirkung von den einzelnen GLP-1-/GIP-/Glukagonrezeptoren abhängt, ist unklar. Gewichtsverlust und direkte Arzneimittelwirkung sind nicht vollständig trennbar. Nach dem Absetzen geht der Schutz vor Tumoransiedlung verloren.Was ändert sich in der Praxis?
Zunächst nichts. Retatrutid ist kein zugelassenes Medikament und wird nicht zur Krebsbehandlung oder -prävention verschrieben. Die Ergebnisse unterstreichen jedoch, dass inkretinbasierte Wirkstoffe auch aus onkologischer Sicht ein wichtiges Forschungsgebiet sind.Offene Fragen
Werden die Effekte auch beim Menschen auftreten, und welche Dosen werden sicher sein? Ist der Antitumoreffekt bei Patienten unter Krebsbehandlung, beispielsweise zusammen mit Immuntherapie, nützlich oder neutral? Werden nach einer Retatrutid-Zulassung eigens zur Prävention adipositasassoziierter Tumoren geplante Phase-3–4-Studien durchgeführt?Dieser Beitrag ist eine objektive, evidenzbasierte Zusammenfassung der in npj Metabolic Health and Diseaseveröffentlichten präklinischen Studie und weiterer aktueller Publikationen. Er stellt keine individuelle medizinische Beratung dar. Retatrutid ist derzeit kein zugelassenes und auf dem Markt erhältliches Medikament.
Quellen:
- Marathe SJ, Grey EW, Bohm MS, et al. Incretin triple agonist retatrutide (LY3437943) alleviates obesity-associated cancer progression. npj Metabolic Health and Disease. 2025;3:10. nature.com
- Coskun T, Wu Q, Schloot NC, et al. Effects of retatrutide on body composition in people with type 2 diabetes: a substudy of a phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(8):674-684. thelancet.com
- Katsi V, Koutsopoulos G, Fragoulis C, et al. Retatrutide—A Game Changer in Obesity Pharmacotherapy. Biomolecules. 2025;15(6):796. mdpi.com
- Eli Lilly. Pressemitteilung zu den Phase-3-Ergebnissen von TRIUMPH-1, 21. Mai 2026. investor.lilly.com
- Eli Lilly. Pressemitteilung zu den Phase-3-Ergebnissen von TRIUMPH-2 und TRIUMPH-3, 23. Juli 2026. investor.lilly.com
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