Wie wirkt sich eine gesunde Mikrobiota (nützliche Mikroorganismen) auf die Krebstherapie aus?

Die Zunahme von Faktoren, die Krebs verursachen, und verbesserte Diagnosemöglichkeiten haben dazu geführt, dass mögliche Zusammenhänge mit Krebs intensiver erforscht werden. Die Mikrobiota ist eines dieser Forschungsgebiete.

Was ist die Mikrobiota?

Die Mikrobiota umfasst die Bakterien und anderen Organismen (Pilze, Protozoen, Viren usw.), die auf den epithelialen Barriereflächen unseres Körpers leben, beziehungsweise sämtliche besonderen Arten, mit denen wir zusammenleben.

Die Mikrobiota beeinflusst zahlreiche physiologische Funktionen, insbesondere Hämatopoese (Blutbildung), Entzündung und Immunität. Der nachgewiesene Zusammenhang der Mikrobiota mit der menschlichen Gesundheit und vielen Erkrankungen einschließlich Krebs hat zu der Überlegung geführt, sie als ein neues Organ zu betrachten.

Nature räumte in der Sonderausgabe „Meilensteine der Krebsforschung“ (Nature Milestones Cancer) den Auswirkungen der Mikrobiota auf Krebstherapien einen wichtigen Platz ein. Nachfolgend finden Sie ausführliche Informationen dazu:

Ganz unerwartet …

Neuere Studien zeigen, dass die Mikrobiota, insbesondere die Darmmikrobiota (Flora), eng mit dem Fortschreiten von Krebs im Gewebe, seiner Ausbreitung im Körper und dem Immunsystem zusammenhängt. Dies deutet darauf hin, dass die Mikrobiota in jeder Phase der Karzinogenese (Krebsentstehung) eine Schlüsselrolle spielen könnte.

Anhand der Daten neuerer Studien fassen wir die Rolle der Mikrobiota bei der Karzinogenese und ihren Einfluss auf das Ansprechen auf Krebstherapien zusammen.

Immuntherapie, Chemotherapie und Mikrobiota

Kommensale Bakterien, die die Magen-Darm-Schleimhaut besiedeln, beeinflussen physiologische Funktionen des Wirts wie Stoffwechsel, Zellproliferation (rasche Vermehrung), Entzündung und Immunabwehr tiefgreifend. Diese Wirkungen ermöglichen, dass die Bakterien kleine Moleküle und Metaboliten produzieren. Außerdem ermöglichen sie die Koordination ihrer Beziehung zu den Immunzellen des Wirts an der Darmbarriere.

Immuntherapien und viele heutige Krebstherapien beruhen auf der Stimulation von Immunreaktionen gegen Tumoren. Ob die Darmmikrobiota die individuellen Reaktionen über das Immunsystem beeinflussen kann, ist jedoch weitgehend unbekannt.

Wegweisende Forschung

Zwei bahnbrechende Studien unter der Leitung von Laurence Zitvogel und Giorgio Trinchieri brachten 2013 Licht in diese Frage. Untersucht wurden Mäuse, denen Tumorzellen eingepflanzt worden waren: Tiere ohne Mikrobiota infolge einer Antibiotikabehandlung oder keimfreie Tiere sowie Mäuse mit gesunder Mikrobiota. Diese Mäuse erhielten drei unterschiedliche Krebstherapien. Die Ergebnisse zeigten, dass eine gesunde Mikrobiota für die Wirksamkeit der Krebstherapie von großer Bedeutung ist.

Überzeugende Ergebnisse aus Tierstudien

In In-vivo-Tierstudien führte die Gabe von E. Coli-Bakterien in den Tumor zu einer verminderten Antitumorwirkung der Gemcitabin-Chemotherapie. Ebenso verringerte eine übermäßige Vermehrung von Parabacteroides distasonis nach Antibiotikagabe die Antitumorwirkung von Doxorubicin.

Ausführlichere klinische In-vivo-Studien wurden nur für Platinanaloga und Cyclophosphamid berichtet. Bei Mäusen ohne kommensale Mikroorganismen wurde eine verringerte Aktivität der Platinverbindungen gegen subkutane transplantierbare Tumoren beobachtet.

In der Studie von Lida und Kollegen wirkte die Oxaliplatin-Chemotherapie bei tumortragenden Mäusen ohne Darmmikrobiota nur schwach. Nachdem diesen Mäusen probiotische Lactobacillus-Arten verabreicht worden waren, verbesserten sich entsprechend die durch Platin induzierte Expression entzündlicher Gene und die Antitumorwirkungen.

Eine weitere Studie von Viaud und Kollegen untersuchte Mäuse, die mit dem Chemotherapeutikum Cyclophosphamid behandelt wurden. Bei Mäusen ohne Mikrobiota war die Wirkung von Cyclophosphamid auf die Tumoren geringer. Damit wurde erneut der tiefgreifende Einfluss der Mikrobiota auf die Behandlungsergebnisse deutlich.

Eine Studie aus dem Jahr 2015 ging einen Schritt weiter und untersuchte verschiedene Bakterienarten, die für Immunantworten gegen Tumoren verantwortlich sind. Sivan und Kollegen verglichen genetisch ähnliche Mäuse mit bekanntermaßen unterschiedlicher Darmmikrobiota. Die Studie zeigte Unterschiede beim Wachstum maligner Melanome, die auf tumorspezifischen T-Zell-Antworten beruhten. Beispielsweise verzögerten Bifido-Bakterien bei Mäusen das Tumorwachstum und ermöglichten ein gutes Ansprechen auf eine Anti-PD-L1-Immuntherapie.

In der Studie von Vetizou und Kollegen verbesserte sich entsprechend die Tumorkontrolle durch eine Anti-CTLA-4-Immuntherapie bei keimfreien oder antibiotisch behandelten Mäusen, insbesondere nachdem Fragilis-Bakterien oral verabreicht worden waren.

Bis zu diesem Zeitpunkt stammten die meisten frühen Hinweise auf einen Einfluss der Darmmikrobiota auf die Therapie aus präklinischen Mausmodellen. Die zunehmenden Ansätze veranlassten die Forschenden zu prüfen, ob sich solche Beobachtungen auch bei Patientengruppen machen ließen.

Dann begannen die Studien am Menschen

2018 erschienen drei parallele Studien unter der Leitung von Zitvogel, Gajewski und Jennifer Wargo. Um zu zeigen, dass kommensale Darmbakterien die Wirksamkeit einer Anti-PD-1-Immuntherapie bei Menschen mit Melanomen und epithelialen Tumoren prägen, wurden Stuhlproben mittels metagenomischer Shotgun-Sequenzierung untersucht. Unterschiede in der Zusammensetzung der Darmmikrobiota standen mit dem klinischen Ansprechen auf Immuntherapien in Zusammenhang.

Strahlentherapie und Mikrobiota

Viele Krebspatienten erhalten eine Behandlung mit ionisierender Strahlung (Strahlentherapie). Dabei kann sich die Zusammensetzung der Mikrobiota verändern. Ionisierende Strahlung kann auch außerhalb des bestrahlten Bereichs eine immunvermittelte Antitumorreaktion hervorrufen, die eine Aktivierung antigenpräsentierender dendritischer Zellen und T-Lymphozyten erfordert. Man vermutete, dass die Darmmikrobiota die immunstimulierende Wirkung der Strahlentherapie und dadurch das Therapieansprechen verstärken könnte.

Lokale und systemische Nebenwirkungen der Strahlentherapie können deren Wirksamkeit vermindern. Einige Studien mit Probiotika zeigten weniger strahlenbedingte Darmschäden. Bei Mäusen schützten TLR-2-aktivierte Mikroorganismen wie Lactobacillus rhamnosus die Darmschleimhaut vor den Auswirkungen der Strahlentherapie. Kombinationspräparate mit Lactobacillus, Bifidobacterium und Streptococcus verringerten die Häufigkeit von Durchfall nach einer Bestrahlung des Beckenbereichs. Diese Veränderungen der Strahlenempfindlichkeit können mit der Mikrobiota zusammenhängen.

Vorsicht mit Probiotika als „Nahrungsergänzung“

Die 2019 von Christine N. Spencer und ihrem Team vorgestellte Studie zeigte, dass Probiotika als „Nahrungsergänzung“ nicht die erwartete Wirkung hatten. Probiotische Ergänzungsmittel verringerten das Ansprechen auf eine Immuntherapie um 70 Prozent und reduzierten die Vielfalt der Darmbakterien. Eine ballaststoffreiche Ernährung hingegen steigerte das Ansprechen auf eine Immuntherapie um das 5-Fache. Eine solche pflanzenbetonte Ernährung erhöht die Zahl gesunder Bakterien im Darm (siehe die zugehörige Studie).

Fazit

Die Mikrobiota könnte bei der Entstehung und Behandlung zahlreicher Erkrankungen einschließlich Krebs eine Schlüsselrolle spielen. Studien haben bestätigt, dass die Darmmikrobiota das Ansprechen auf verschiedene Behandlungen wirksam beeinflusst. Mit einem besseren Verständnis ihrer Rolle bei der Karzinogenese wird ihre Bedeutung für Krebsdiagnose, Früherkennung und Therapie zunehmen. Bevor die Ergebnisse dieser Studien genutzt werden können, um das Therapieansprechen zu lenken, sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, um zuverlässige Biomarker zu identifizieren und zu validieren.

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