Ce efecte are microbiota sănătoasă (microorganisme benefice) asupra tratamentului cancerului?

Creșterea factorilor care provoacă apariția cancerului și dezvoltarea posibilităților de diagnostic au dus la cercetarea mai amplă a domeniilor care ar putea avea legătură cu cancerul. Microbiota este unul dintre acestea.

Ce este microbiota?

Microbiota include bacteriile și alte organisme (fungi, protozoare, virusuri etc.) care trăiesc pe suprafețele barierelor epiteliale ale corpului, adică totalitatea speciilor particulare cu care conviețuim.

Microbiota influențează multe funcții fiziologice, în special hematopoieza (formarea sângelui), inflamația și imunitatea. Demonstrarea legăturii microbiotei cu sănătatea umană și cu multe boli, inclusiv cancerul, a sugerat că ar trebui considerată un nou organ.

Nature a publicat numărul special „Reperele cancerului” (Nature Milestones Cancer), în care efectele microbiotei asupra tratamentelor oncologice au ocupat un loc important. Mai jos sunt prezentate informații detaliate despre acest subiect:

Pe neașteptate…

Studiile recente au arătat că microbiota, mai ales microbiota intestinală (flora), are o legătură strânsă cu progresia cancerului în țesuturi, extinderea sa în organism și sistemul imunitar. Aceasta arată că microbiota poate avea un rol esențial în fiecare etapă a carcinogenezei (procesul de formare a cancerului).

Pe baza datelor obținute din studii recente, am sintetizat rolul microbiotei în carcinogeneză și efectul său asupra răspunsului la tratamentele oncologice.

Imunoterapia, chimioterapia și microbiota

Bacteriile comensale care colonizează mucoasa gastrointestinală influențează profund funcțiile fiziologice ale gazdei, inclusiv metabolismul, proliferarea celulară (înmulțirea rapidă), inflamația și imunitatea. Aceste efecte permit bacteriilor să producă molecule mici și metaboliți. În plus, permit coordonarea relației cu celulele imunitare ale gazdei la nivelul barierei intestinale.

Imunoterapiile și majoritatea tratamentelor oncologice actuale se bazează pe stimularea răspunsurilor imunitare antitumorale. Totuși, rămâne în mare parte necunoscut dacă microbiota intestinală poate influența răspunsurile persoanei prin sistemul imunitar.

Cercetări de pionierat

În 2013, două studii revoluționare conduse de Laurence Zitvogel și Giorgio Trinchieri au clarificat această idee. Cercetarea a fost efectuată pe șoareci în care au fost implantate celule tumorale, lipsiți de microbiotă din cauza tratamentului antibiotic sau crescuți fără microbiotă, și pe șoareci cu microbiotă sănătoasă. Acestor șoareci li s-au administrat trei tratamente oncologice diferite. Rezultatele au arătat că microbiota sănătoasă are un loc important în eficacitatea tratamentului cancerului.

Rezultate convingătoare în studiile pe animale

În studiile in vivo pe animale, administrarea bacteriei E. Coli în tumoră a redus efectul antitumoral al chimioterapiei cu gemistabin. În plus, proliferarea excesivă a bacteriei Parabacteroides distasonis după utilizarea antibioticelor a redus efectul antitumoral al doxorubicinei.

Studii clinice in vivo mai detaliate au fost raportate doar pentru analogii de platină și ciclofosfamidă. La șoarecii lipsiți de microorganisme comensale, s-a observat reducerea activității compușilor de platină împotriva tumorii subcutanate transpalpabl.

În studiul realizat de Lida și colegii, chimioterapia cu oxaliplatin a avut efect slab la șoarecii cu tumori, lipsiți de microbiotă intestinală. În mod similar, după administrarea speciilor probiotice Lactobacillus acestor șoareci, s-a observat îmbunătățirea expresiei genelor inflamatorii induse de compușii de platină și a efectelor antitumorale.

Un alt studiu, realizat de Viaud și colegii, a examinat șoareci tratați cu medicamentul chimioterapic ciclofosfamidă. Efectul ciclofosfamidei asupra tumorilor a fost mai redus la șoarecii fără microbiotă. Astfel, influența profundă a microbiotei asupra rezultatelor tratamentului a fost înțeleasă încă o dată.

Un studiu din 2015 a mers mai departe, investigând diferite specii bacteriene responsabile de răspunsurile imunitare antitumorale. Sivan și colegii au comparat șoareci similari genetic, cunoscuți ca având microbiote intestinale diferite. La final s-au observat diferențe în creșterea melanomului malign, bazate pe răspunsurile celulelor T specifice tumorii. De exemplu, bacteria Bifido a întârziat creșterea tumorii la șoareci și a oferit un răspuns bun la imunoterapia anti PD-L1.

În mod similar, în studiul realizat de Vetizou și colegii, la șoarecii fără microbiotă sau tratați cu antibiotice, controlul tumoral prin imunoterapia anti-CTLA-4 a crescut mai ales după administrarea orală a bacteriei Fragilis.

Până în acest punct, majoritatea ideilor inițiale că microbiota intestinală influențează tratamentul proveneau din modele preclinice pe șoareci. Abordările tot mai numeroase i-au determinat pe cercetători să evalueze dacă se pot face observații în grupuri de pacienți.

Au început și studiile pe oameni

În 2018 au fost publicate trei studii paralele conduse de Zitvogel, Gajewski și Jennifer Wargo. Pentru a arăta că eficacitatea imunoterapiei anti-PD-1 la persoanele cu melanom și tumori epiteliale este modelată de bacteriile comensale intestinale, probele de scaun ale pacienților au fost examinate prin secvențiere metagenomică shotgun. Diferențele de compoziție ale microbiotei intestinale au fost asociate cu răspunsurile clinice la imunoterapii.

Radioterapia și microbiota

Mulți pacienți cu cancer primesc tratament cu radiații ionizante (radioterapie). Radioterapia poate determina modificări ale compoziției microbiotei. Radiațiile ionizante pot crea, în afara zonei tratate, un răspuns antitumoral asociat imunității, care necesită activarea celulelor dendritice prezentatoare de antigen și a limfocitelor T. S-a considerat că microbiota intestinală ar putea îmbunătăți răspunsul la tratament prin creșterea efectului de declanșare a imunității al radioterapiei.

Reacțiile adverse locale și sistemice ale radioterapiei pot reduce eficacitatea tratamentului. Unele studii cu tratamente probiotice au observat reducerea leziunilor intestinale induse de radiații. La șoareci, s-a demonstrat că microorganisme activate prin TLR-2, precum Lactobacillus rhamnosus, protejează mucoasa intestinală de efectele radioterapiei. S-a constatat că preparatele combinate cu Lactobacillus, Bifidobacterium și Streptococcus reduc frecvența diareei apărute după iradierea regiunii pelvine. Aceste modificări ale sensibilității la radiații pot fi asociate microbiotei.

Atenție la probiotice ca „suplimente”

Studiul prezentat în 2019 de Christine N. Spencer și echipa sa a arătat că administrarea probioticelor ca „suplimente” nu are efectul presupus. S-a constatat că suplimentele probiotice au redus cu 70 la sută răspunsul la imunoterapie și au redus diversitatea bacteriilor intestinale. În schimb, dietele bogate în fibre au crescut de 5 ori răspunsul la imunoterapie. Aceste diete bazate pe legume cresc numărul bacteriilor sănătoase din intestin (vedeți studiul asociat).

Concluzie

Microbiota poate avea un rol esențial în apariția și tratarea multor boli, inclusiv cancerul. Studiile au confirmat că microbiota intestinală este o forță importantă în răspunsurile la diferite tratamente. O înțelegere mai bună a rolului microbiotei în carcinogeneză îi va crește importanța în diagnosticul, screeningul și tratamentul cancerului. Totuși, înainte de a culege roadele acestor studii care pot orienta răspunsurile în tratamentul cancerului, sunt necesare mai multe cercetări pentru identificarea și validarea unor biomarkeri fiabili.

*

• Subiect asociat: Rolul important al microbiotei intestinale în alimentație și sănătate