Zusammenhang zwischen dem Zeitpunkt der Immuntherapie und dem Überleben bei Melanom

Immuntherapien aus der Gruppe der Immuncheckpoint-Hemmer haben die Krebsbehandlung revolutioniert, indem sie Überleben und Ansprechraten erheblich verbesserten. In den letzten Jahren hat zugleich die Frage an Bedeutung gewonnen, wie der Verabreichungszeitpunkt von Krebsmedikamenten die Behandlungsergebnisse beeinflusst. Untersuchungen zeigen, dass biologische Vorgänge im menschlichen Körper durch einen 24-stündigen zirkadianen Rhythmus gesteuert werden.

Diese biologische Uhr kann zahlreiche Vorgänge beeinflussen, darunter Hormonausschüttung, Immunaktivität und Zellerneuerung. Daher wird vermutet, dass eine an den biologischen Rhythmus angepasste Medikamentengabe die Wirksamkeit der Krebsbehandlung erhöhen könnte. Zur Rolle zirkadianer Faktoren bei der Wirksamkeit von Immuntherapien gibt es jedoch nur wenige Studien; das Thema ist unzureichend untersucht.

Begriffe zur zeitlichen Planung der Krebsbehandlung:

• Chronotherapie (Chronotherapy): Zeitliche Abstimmung von Behandlungen auf den zirkadianen Rhythmus.
• Zirkadiane Medizin (Circadian Medicine): Einbindung zirkadianer Faktoren in die medizinische Behandlung.
• Therapiezeitpunkt (Treatment Timing): Zeitpunkt der Durchführung einer Behandlung.
• Chronomodulation der Therapie (Chronomodulation of Therapy): Anpassung des Behandlungszeitpunkts.

Aktuelle Studie: Therapiezeitpunkt bei Melanom

Am 16. Mai 2023 wurde in Immunotherapy eine Studie veröffentlicht, die bei fortgeschrittenem Melanom mögliche Auswirkungen des Immuntherapiezeitpunkts auf das Gesamtüberleben (OS, overall survival) und das progressionsfreie Überleben (PFS, progression free survival) untersuchte. Sie sollte den Zusammenhang zwischen biologischer Uhr und Behandlungsergebnissen aufzeigen und wissenschaftliche Hinweise für die Berücksichtigung individueller biologischer Rhythmen bei der Therapieplanung liefern.

1. Die biologische Uhr des Immunsystems

Der zirkadiane Rhythmus ist eine innere Uhr, die biologische Vorgänge in einem 24-stündigen Zyklus steuert. Die Zellen des Immunsystems reagieren auf diesen Rhythmus, was das Ansprechen auf Immuntherapie beeinflussen könnte. Frühere Studien zeigten die Bedeutung zirkadianer Zeitplanung bei Chemotherapie und Strahlentherapie. Für Immuntherapie und Immunzellen liegen jedoch noch nicht ausreichend Daten zum Einfluss des Zeitpunkts vor.

2. Ziel der Studie:

Diese retrospektive Untersuchung analysierte bei fortgeschrittenem beziehungsweise metastasiertem Melanom den Einfluss der Tageszeit der ersten vier Immuntherapieinfusionen auf das Überleben.

Die Hypothese war, dass Infusionen am Vormittag zu besseren Ergebnissen beim Gesamtüberleben und progressionsfreien Überleben führen.

3. Methoden:

Studiendesign und Teilnehmende:

Zwischen Mai 2015 und Mai 2021 begannen am Kingston Health Sciences Centre in Kanada 121 Personen mit fortgeschrittenem Melanom eine Immuntherapie und wurden in die Studie aufgenommen. Nach dem Zeitpunkt der ersten vier Infusionen wurden sie in zwei Gruppen eingeteilt:

• Frühe Gruppe: Mindestens eine der ersten vier Infusionen erfolgte vor 13:00 Uhr.

• Späte Gruppe: Alle ersten vier Infusionen erfolgten nach 13:00 Uhr.

Datenerhebung und Auswertung:

Demografische Angaben, Tumorstadien, Behandlungsschemata und Überlebenszeiten wurden ausführlich ausgewertet. Überlebenskurven wurden mit dem Kaplan-Meier-Verfahren erstellt; die statistische Analyse erfolgte mithilfe eines Cox-Regressionsmodells.

4. Ergebnisse:

• Gesamtüberleben (OS): Bei ausschließlich nachmittäglicher Gabe der ersten vier Infusionen betrug das mediane Überleben 5,5 Monate; in der Vormittagsgruppe erreichte es 24,9 Monate (p < 0,001).

• Progressionsfreies Überleben (PFS): Das mediane progressionsfreie Überleben betrug bei nachmittäglicher Infusion 3,3 Monate, in der Vormittagsgruppe 7,6 Monate (p = 0,009).

• Nebenwirkungen der Immuntherapie: In der Gruppe mit Infusionen am Vormittag traten häufiger Immuntherapienebenwirkungen auf (72% gegenüber 43%; p = 0,008).

Ergebnisse der multivariablen Analyse: Das Sterberisiko war in der Vormittagsgruppe um etwa 58% geringer. Auch nach Berücksichtigung von Faktoren wie Leistungsstatus und Begleiterkrankungen blieb dieser Zusammenhang statistisch bedeutsam.

Einordnung

Die Ergebnisse zeigen einen bedeutsamen Einfluss des Immuntherapiezeitpunkts auf klinische Ergebnisse. Die besondere Bedeutung der ersten vier Infusionen weist darauf hin, dass die Immunantwort zu Beginn der Behandlung entscheidend ist. Dies unterstützt die Vorstellung, dass eine zeitliche Anpassung die Wirksamkeit der Immuntherapie steigern könnte.

Die höhere Nebenwirkungsrate in der Vormittagsgruppe legt zugleich nahe, dass eine stärkere Immunantwort neben verbesserter Tumorkontrolle auch gesunde Gewebe schädigen könnte. Überwachung und Behandlung von Nebenwirkungen sollten Bestandteil klinischer Protokolle sein.

Die Studie deutet somit auf mögliche Überlebensvorteile einer Immuntherapie am Vormittag hin. Die zeitliche Planung könnte eine einfache, kostenfreie Strategie zur Verbesserung patientenbezogener Ergebnisse sein.

Künftige Forschungsfelder:

• Untersuchung des Einflusses des Immuntherapiezeitpunkts bei anderen Krebsarten.
• Entwicklung personalisierter Behandlungsansätze mithilfe zirkadianer Biomarker.
• Bestätigung dieser Ergebnisse in prospektiven randomisierten kontrollierten Studien.

Empfehlung für die klinische Anwendung:

Bei der Therapieplanung können Infusionen am Vormittag bevorzugt und insbesondere die Zeitpunkte zu Behandlungsbeginn berücksichtigt werden. Dadurch könnten die Wirksamkeit der Immuntherapie und das Überleben verbessert werden.