Связь времени введения иммунотерапии с выживаемостью при меланоме

Иммунотерапевтические препараты класса ингибиторов иммунных контрольных точек, значительно увеличив продолжительность жизни пациентов и частоту ответа на лечение, обеспечили революционный прогресс в терапии рака. Вместе с тем в последние годы внимание онкологов привлекает влияние времени введения лекарственных препаратов на исходы лечения. Исследования показывают, что биологические процессы в организме человека регулирует работающий в рамках 24-часового цикла циркадный ритм .

Эти биологические часы могут влиять на многие процессы, включая секрецию гормонов, активность иммунной системы и обновление клеток. Поэтому предполагается, что введение противоопухолевых препаратов в часы, соответствующие биологическому ритму, может повысить эффективность лечения. Однако исследований роли циркадных факторов в эффективности иммунотерапии немного, и этот вопрос изучен недостаточно.

Термины, связанные со временем проведения противоопухолевого лечения:

• Хронотерапия (Chronotherapy): планирование лечения в соответствии с циркадным ритмом.
• Циркадная медицина (Circadian Medicine): учет циркадных факторов при проведении медицинского лечения.
• Время проведения лечения (Treatment Timing): время введения или проведения лечения.
• Хрономодуляция терапии (Chronomodulation of Therapy): изменение режима лечения с учетом времени его проведения.

Новое исследование: время проведения терапии при меланоме

16 мая 2023 года в журнале Immunotherapy было опубликовано исследование, посвященное пациентам с распространенной меланомой . В нем изучали потенциальное влияние времени введения иммунотерапии на общую выживаемость (OS, overall survival) и выживаемость без прогрессирования (PFS, progression free survival) , чтобы определить связь биологических часов с результатами лечения. Цель — получить научные данные, которые могли бы обосновать необходимость учета индивидуальных биологических ритмов при планировании терапии.

1. Биологические часы иммунной системы

Циркадный ритм — это внутренний часовой механизм, регулирующий биологические процессы организма в рамках 24-часового цикла. Клетки иммунной системы , как известно, чувствительны к этому ритму, и такая чувствительность может влиять на ответ на иммунотерапию. Предыдущие исследования показали важную роль циркадного времени при химиотерапии и лучевой терапии. Однако данных о влиянии времени введения иммунотерапии и активности иммунных клеток пока недостаточно.

2. Цель исследования:

В этом ретроспективном исследовании изучали влияние времени первых четырех инфузий иммунотерапии в течение суток на выживаемость пациентов с распространенной или метастатической меланомой.

Гипотеза заключалась в том, что инфузии в утренние часы будут связаны с лучшими показателями общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования.

3. Методы:

Дизайн исследования и участники:

В исследование включили начавших иммунотерапию с мая 2015 года по май 2021 года в Kingston Health Sciences Centre в Канаде 121 пациента с распространенной меланомой . Участников разделили на две группы по времени первых четырех инфузий:

• Ранняя группа: Как минимум одна из первых четырех инфузий проведена до 13:00.

• Поздняя группа: Все первые четыре инфузии проведены после 13:00.

Сбор и анализ данных:

Подробно изучили демографические характеристики пациентов, стадии опухолей, схемы лечения и продолжительность выживаемости. Кривые выживаемости построили методом Каплана—Майера, а статистический анализ выполнили с использованием регрессионной модели Кокса.

4. Результаты:

• Общая выживаемость (OS): У пациентов, которым все первые четыре инфузии проводили после полудня, медиана выживаемости составила 5,5 месяца, тогда как в группе утренних инфузий она достигла 24,9 месяца (p < 0,001).

• Выживаемость без прогрессирования (PFS): Медиана выживаемости без прогрессирования составила 3,3 месяца у пациентов с инфузиями после полудня и 7,6 месяца в группе утренних инфузий (p = 0,009).

• Побочные эффекты иммунотерапии: В группе утренних инфузий побочные эффекты иммунотерапии наблюдались чаще (72% против 43%; p = 0,008).

Результаты многофакторного анализа: В группе утренних инфузий риск смерти был приблизительно на 58% ниже. Даже после учета таких переменных, как функциональный статус и сопутствующие заболевания, эта связь оставалась статистически значимой.

Обсуждение

Результаты исследования указывают на значимое влияние времени введения иммунотерапии на клинические исходы. Особая важность времени первых четырех инфузий свидетельствует о том, что иммунный ответ в начале лечения играет критически важную роль. Это наблюдение поддерживает идею о том, что изменение времени введения иммунотерапии может повысить ее эффективность.

Вместе с тем более высокая частота побочных эффектов в группе утренних инфузий позволяет предположить, что более сильный иммунный ответ, улучшая контроль опухоли, может также повреждать здоровые ткани. Наблюдение за побочными эффектами и их лечение должны быть частью клинических протоколов.

Таким образом, результаты этого исследования показывают, что утреннее введение иммунотерапии может давать преимущество в отношении выживаемости. Выбор времени лечения можно рассматривать как простую стратегию, не требующую дополнительных затрат, для улучшения исходов, значимых для пациентов.

Направления дальнейших исследований:

• Изучение влияния времени введения иммунотерапии при других видах рака.
• Разработка персонализированных подходов к лечению с использованием циркадных биомаркеров.
• Подтверждение этих результатов в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях.

Предложение для клинической практики:

При планировании лечения можно учитывать время инфузий, особенно в начале курса, отдавая предпочтение утренним введениям. Это может повысить эффективность иммунотерапии и улучшить выживаемость пациентов.