درمان شخصی‌سازی‌شده سرطان با مدل‌های ارگانوئیدی؛ پژوهش برجسته ESMO 2024

عصر انکولوژی دقیق

انکولوژی دقیق رویکردی است که شخصی‌سازی درمان سرطان را می‌پذیرد. هدف آن، تعیین مناسب‌ترین درمان بر اساس ویژگی‌های ژنتیکی، محیطی و سبک زندگی هر بیمار است. در پزشکی مدرن، درمان بیماری‌ها معمولاً بر پروتکل‌های استاندارد استوار است؛ اما انکولوژی دقیق با در نظر گرفتن شرایط ویژه بیمار، بر شخصی‌سازی روند درمان تمرکز می‌کند. این کار می‌تواند هم اثربخشی درمان را افزایش دهد و هم عوارض جانبی را به حداقل برساند.

کاربردهای کنونی انکولوژی دقیق

از کاربردهای موجود در انکولوژی دقیق می‌توان به توالی‌یابی ژنتیکی، آزمایش‌های زیست‌نشانگر، درمان‌های هدفمند و آزمایش‌های بیماری باقیمانده حداقلی اشاره کرد. این روش‌ها با شناسایی جهش‌های ژنتیکی ویژه و دیگر نشانگرهای زیستی در تومور بیمار، استفاده از این اطلاعات برای انتخاب درمان را ممکن می‌کنند. برای مثال، تومور دارای جهش مشخص ممکن است با داروی اختصاصی مؤثرتر درمان شود.

مدل ارگانوئیدی مشتق از بیمار چیست؟

ارگانوئیدهای مشتق از بیمار (patient derived organoid= PDO)، کشت‌های سلولی سه‌بعدی هستند که در آزمایشگاه از بافت تومور خود بیمار رشد داده می‌شوند. این ارگانوئیدها با حفظ ویژگی‌های ژنتیکی و فنوتیپی تومور بیمار، مدلی شبیه بافت واقعی تومور ارائه می‌کنند. از این مدل‌ها می‌توان برای مشاهده مستقیم اثر داروها بر تومور استفاده کرد و به دانشمندان و پزشکان فرصت آزمایش گزینه‌های درمانی ویژه بیمار را داد.

سهم مدل‌های ارگانوئیدی

مدل‌های ارگانوئیدی با امکان آزمایش پاسخ دارویی ویژه تومور بیمار در آزمایشگاه، کمک مهمی به انکولوژی دقیق می‌کنند. با این مدل‌ها می‌توان گزینه‌های بالقوه درمان را پیشاپیش برای هر بیمار ارزیابی کرد و پیش از استفاده بالینی، مؤثرترین روش با کمترین عارضه را تعیین کرد. همچنین، آزمایش روی ارگانوئیدها در توسعه داروهای تازه نقش مهمی دارد و به کشف درمان‌های هدفمند کمک می‌کند. این رویکرد یکپارچه انکولوژی دقیق، در شکل دادن آینده درمان سرطان نقشی حیاتی دارد.

جزئیات پژوهش تازه‌ای از فرانسه

در این پژوهش ارائه‌شده در کنگره ESMO سال 2024، از ارگانوئیدهای مشتق از بیمار  که از بیماران سرطان لوزالمعده و کولورکتال به دست آمده بودند، برای پیش‌بینی پاسخ بالینی استفاده شد. پژوهش در مجموع شامل 155 مدل ارگانوئیدی بود: 70 نمونه سرطان لوزالمعده و 85 نمونه سرطان کولورکتال. هر ارگانوئید در آزمایشگاه از سلول‌های گرفته‌شده از تومور بیمار ساخته شد و این سلول‌ها با داروهایی که بیمار در محیط بالینی دریافت می‌کرد، آزمایش شدند. هدف آزمایش‌ها، شبیه‌سازی پاسخ فردی بیماران و پیش‌بینی بهتر پاسخ‌های درمانی آینده بود.

در پژوهش، آزمایش‌های زیست‌شیمیایی روی مدل‌های ارگانوئیدی با تحلیل‌های چندمتغیره ترکیب شدند. به این ترتیب، پیش‌بینی‌های آینده‌نگر درباره چگونگی پاسخ بیماران به درمان توسعه یافتند. این مدل ابزاری برای پیش‌بینی درمان‌هایی بود که ممکن است در محیط بالینی بهترین نتایج را داشته باشند.

نتایج پژوهش

در پژوهش نشان داده شد مدل‌های ارگانوئیدی می‌توانند پاسخ بیماران به درمان و مدت زمان بدون پیشرفت سرطان را به‌درستی پیش‌بینی کنند:

پیش‌بینی پاسخ کلی به درمان:

• حساسیت: 83%
• ویژگی: 88%

پیش‌بینی بقای بدون پیشرفت:

در پژوهش، برای پیش‌بینی مدت بقای بدون پیشرفت (PFS)، از مدل رگرسیون Cox و نسبت خطر (TO) استفاده شد. 

• امتیاز C مدل Cox: 0.59
  • امتیاز C آماری برای سنجش دقت پیش‌بینی مدل است. 0.5 به معنای پیش‌بینی تصادفی و 1.0 نشان‌دهنده پیش‌بینی کامل است. در این پژوهش، 0.59 نشان می‌دهد توانایی مدل برای تعیین پاسخ به درمان اندکی بالاتر بوده، اما کامل نیست.
• نسبت خطر: 2.82 (فاصله اطمینان 95%: 1.25–6.33)
  • نسبت خطر نشان می‌دهد خطر یک رویداد، در اینجا پیشرفت سرطان، درون یک گروه تا چه اندازه افزایش یافته است. HR = 2.82 بیان می‌کند این رویداد، یعنی پیشرفت سرطان، در حضور عامل مشخصی مانند درمان، 2.82 برابر محتمل‌تر است. این نسبت نشان می‌دهد درمان تا چه اندازه بر پیشرفت سرطان اثر می‌گذارد.

درمان‌های دارای نتایج خوب، با شاخص تعدیل رشد (BMİ) ارزیابی شدند:

BMİ در درمان‌های دارای نتایج خوب: 1.81

BMİ در درمان‌های بدون نتایج خوب: 0.78

تأثیر داده‌های بالینی

با افزودن داده‌های بالینی و مولکولی، دقت پیش‌بینی مدل‌های ارگانوئیدی افزایش یافت:

• امتیاز C مدل Cox: 0.69

تعداد داروهای دریافت‌شده پیش از درمان و نوع بیماری بر پاسخ‌ها اثر گذاشتند:

• TO برای تعداد داروها: 1.37
• TO برای نوع بیماری: 1.89

بااین‌حال، وضعیت سلامت کلی، یعنی نمره عملکردی ECOG، بر پاسخ درمانی اثر معناداری نداشت.

• هنگامی که متغیرهای بالینی و مولکولی کنترل شدند، توان پیش‌بینی به‌طور چشمگیری افزایش یافت (TO: 4.36، p = 0.0027).
  • این موضوع نشان می‌دهد خطر یک رویداد، مانند پیشرفت سرطان یا بدتر شدن بیماری، 4.36 برابر افزایش یافته است. یعنی هنگام کنترل متغیرهای بالینی و مولکولی، این خطر به‌طور قابل‌توجهی افزایش می‌یابد. به بیان دیگر، با در نظر گرفتن این عوامل، احتمال وقوع رویداد بسیار بالاتر است.

نتیجه‌گیری

این پژوهش نشان می‌دهد افزودن متغیرهای بالینی و مولکولی به غربالگری عملکردی مدل‌های ارگانوئیدی، توان پیش‌بینی آن‌ها را به‌طور چشمگیری افزایش می‌دهد. پیش‌بینی درست پاسخ بیمار، گامی حیاتی برای افزایش موفقیت رویکرد شخصی‌سازی‌شده درمان سرطان است. این نتایج نشان می‌دهند مدل‌های ارگانوئیدی باید در انکولوژی دقیق مؤثرتر استفاده شوند و می‌توانند در آینده افق‌های تازه‌ای در درمان سرطان بگشایند.