رژیم درمانی سیس‌پلاتین و دوستاکسل در سرطان ریه

شیمی‌درمانی سیس‌پلاتین + دوستاکسل در سرطان ریه، یک پروتکل شیمی‌درمانی دو دارویی مبتنی بر پلاتین است که به‌ویژه در درمان سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک (NSCLC) استفاده می‌شود. این رژیم برای متوقف کردن رشد سلول‌های تومور و کند کردن انتشار سرطان تجویز می‌شود.

سیس‌پلاتین

• سیس‌پلاتین یک داروی شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک مبتنی بر پلاتین با اثر آلکیله‌کننده است. با ایجاد پیوندهای کووالانسی در رشته‌های DNA داخل سلول، به‌ویژه پیوندهای عرضی میان نوکلئوتیدهای گوانین، فرایندهای همانندسازی و رونویسی DNA را مختل می‌کند. هنگامی که سازوکارهای ترمیم DNA نتوانند این آسیب را اصلاح کنند، آپوپتوز، یا مرگ برنامه‌ریزی‌شدهٔ سلولی، القا می‌شود.
• اثر ضدتوموری آن در سلول‌هایی که سریع تقسیم می‌شوند، بارزتر است.
• از شایع‌ترین سمیت‌های آن می‌توان به آسیب کلیوی، آسیب شنوایی، آسیب عصبی و اثر تهوع‌زا، یعنی تهوع و استفراغ شدید، اشاره کرد.
• به دلیل اثر سمی بر کلیه، آب‌رسانی وریدی پیش و پس از درمان ضروری است.
• اغلب همراه با دیگر داروهای سیتوتوکسیک استفاده می‌شود، زیرا سیس‌پلاتین در کنار داروهایی که در مراحل متفاوت چرخهٔ سلولی عمل می‌کنند، اثر هم‌افزا دارد.

دوستاکسل

• دوستاکسل یک داروی ضد میتوز از گروه تاکسان‌هاست که با اثر بر پویایی ریزلوله‌ها، تقسیم سلول را در مرحلهٔ میتوز متوقف می‌کند. در حالت معمول، ریزلوله‌ها هنگام تقسیم سلولی پلیمریزه می‌شوند و تقسیم را آغاز می‌کنند و سپس با دپلیمریزه شدن فرو می‌پاشند؛ دوستاکسل این ساختار پویا را پایدار می‌کند و مانع باز شدن ریزلوله‌ها می‌شود. نتیجه، توقف میتوز و سپس آپوپتوز است.
• از مهم‌ترین عوارض آن سرکوب مغز استخوان، به‌ویژه نوتروپنی، ریزش مو، التهاب مخاط و نوروپاتی محیطی هستند.
• پیش از درمان، پیش‌دارو با کورتیکواستروئید، معمولاً دگزامتازون، لازم است، زیرا ممکن است واکنش‌های شدید حساسیتی و احتباس مایع رخ دهند.

ترکیب سیس‌پلاتین و دوستاکسل یکی از رژیم‌هایی است که اثربخشی آن به‌ویژه در سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک (NSCLC) اثبات شده است. از آنجا که این دو دارو در مراحل متفاوت چرخهٔ سلولی اثر می‌کنند، مصرف هم‌زمان آن‌ها نابودی سلول‌های تومور را افزایش می‌دهد.

هدف درمان

نابودی سلول‌های تومور، یا اثر سیتوتوکسیک

سیس‌پلاتین و دوستاکسل با سازوکارهای متفاوت رشد سلول‌های تومور را متوقف و آپوپتوز، یا مرگ برنامه‌ریزی‌شدهٔ سلولی، را آغاز می‌کنند. به این ترتیب بار تومور کاهش می‌یابد و پیشرفت بیماری کند می‌شود.

کنترل رشد تومور و متاستاز

هدف درمان، جلوگیری از رشد موضعی تومور یا انتشار آن به اندام‌های دوردست، یعنی متاستاز، است. این موضوع هم برای کنترل بیماری و هم برای افزایش مدت بقا اهمیت حیاتی دارد.

از بین بردن بیماری میکروسکوپی پس از جراحی، با هدف درمان کمکی

اگر تومور اولیهٔ بیمار با جراحی برداشته شده باشد، می‌توان از این رژیم شیمی‌درمانی برای نابودی سلول‌های میکروسکوپی باقی‌ماندهٔ تومور استفاده کرد. به این ترتیب خطر عود کاهش می‌یابد.

کاهش علائم و بهبود کیفیت زندگی، با هدف تسکینی

در بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، شیمی‌درمانی می‌تواند با کاهش بار تومور علائمی مانند سرفه، تنگی نفس و درد را تسکین دهد. این کار برای بهبود کیفیت زندگی بیمار اهمیت دارد.

ترکیب با دیگر درمان‌ها

سیس‌پلاتین + دوستاکسل در برخی شرایط ممکن است همراه با ایمنی‌درمانی، مانند پادتن‌های ضد PD-1/PD-L1، یا پرتودرمانی استفاده شود. هدف، افزایش پاسخ به درمان و دستیابی به کنترل بلندمدت بیماری است.

موارد کاربرد درمان

سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک متاستاتیک، مرحلهٔ IV

• اگر بیماری به بخش‌های دیگر بدن، مانند استخوان، مغز یا کبد، منتشر شده باشد، این رژیم به‌عنوان درمان سیستمیک تجویز می‌شود.
• هدف درمان: کاهش بار تومور، افزایش مدت بقا و کنترل علائم، با هدف تسکینی.

سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک موضعی پیشرفته، مرحلهٔ III

• در مواردی استفاده می‌شود که تومور با جراحی قابل برداشت نیست، اما به ناحیهٔ خود محدود مانده است.
• ممکن است همراه با شیمی‌پرتودرمانی یا پس از آن تجویز شود.
• هدف درمان: کوچک کردن تومور و کنترل موضعی بیماری.

درمان کمکی، پس از جراحی

• پس از برداشت جراحی تومور اولیه، برای از بین بردن بقایای میکروسکوپی استفاده می‌شود.
• به‌ویژه در بیماران مرحلهٔ II یا IIIA دارای درگیری غدد لنفاوی ترجیح داده می‌شود.
• هدف درمان: کاهش خطر عود و دستیابی به درمان قطعی.

درمان نئوادجوانت، پیش از جراحی

• در برخی بیماران منتخب می‌توان پیش از جراحی از آن برای کوچک کردن تومور و افزایش موفقیت جراحی استفاده کرد.
• این رویکرد در پژوهش‌های بالینی رو به گسترش است.

ترکیب با ایمنی‌درمانی، در موارد منتخب

• در بیماران دارای بیان پایین PD-L1 می‌توان ایمنی‌درمانی، مانند پمبرولیزوماب، را همراه با شیمی‌درمانی تجویز کرد.
• هدف درمان: تحریک دستگاه ایمنی در کنار شیمی‌درمانی برای کنترل قوی‌تر تومور.

شرایط نامناسب برای درمان

وضعیت عملکردی نامطلوب (ECOG ≥ 2–3)

• بیمارانی که حال عمومی نامناسب دارند، بستری در بستر هستند یا نمی‌توانند فعالیت‌های روزمره را مستقل انجام دهند، این رژیم تهاجمی را تحمل نمی‌کنند.
• در این بیماران رژیم‌های ملایم‌تر یا تنها مراقبت حمایتی و تسکینی ترجیح داده می‌شود.

نارسایی شدید کلیه

• سیس‌پلاتین برای کلیه سمی است و در بیماران دارای اختلال عملکرد کلیه می‌تواند آسیب جدی ایجاد کند.
• در بیماران دارای کلیرانس کراتینین < 50–60 mL/min، معمولاً سیس‌پلاتین داده نمی‌شود و می‌توان کاربوپلاتین را به‌عنوان جایگزین در نظر گرفت.

سرکوب شدید مغز استخوان، یا میلوساپرشن

• در صورت وجود نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی یا کم‌خونی شدید، این رژیم می‌تواند خطر عفونت‌های تهدیدکنندهٔ زندگی را افزایش دهد.
• پیش از آغاز درمان، مقادیر خونی باید پایدار باشند.
• نوروپاتی شدید
• به‌ویژه اگر نوروپاتی محیطی، مانند بی‌حسی و سوزش دست‌ها و پاها، وجود داشته باشد، دوستاکسل ممکن است آن را بدتر کند.
• در بیماران دارای نوروپاتی درجهٔ 2 یا بالاتر باید کاهش دوز یا تغییر به داروهای جایگزین در نظر گرفته شود.

سابقهٔ واکنش حساسیتی شدید

• اگر قبلاً واکنش حساسیتی شدید به تاکسان‌ها، مانند پاکلیتاکسل یا دوستاکسل، یا ترکیبات پلاتین، مانند سیس‌پلاتین یا کاربوپلاتین، رخ داده باشد، نباید دوباره از این داروها استفاده کرد.
• در این بیماران ترکیب‌های متفاوت شیمی‌درمانی ترجیح داده می‌شوند.

نارسایی کبد، به‌ویژه برای دوستاکسل

• از آنجا که متابولیسم دوستاکسل در کبد انجام می‌شود، در بیماران دارای بیلی‌روبین بالا یا افزایش AST/ALT، خطر سمیت بیشتر است.
• در بیماران دارای اختلال آزمایش‌های عملکرد کبد، تنظیم دوز لازم است یا ممکن است درمان منع مصرف داشته باشد.

سن بالا و شکنندگی

• در بیماران 75 ساله و بالاتر، بیماری‌های همراه و توانایی عملکردی باید با دقت ارزیابی شوند.
• در سالمندان شکننده، درمان‌هایی با سمیت کمتر به‌جای این رژیم ترجیح داده می‌شوند.

دوران بارداری و شیردهی

• سیس‌پلاتین و دوستاکسل تراتوژن هستند و برای جنین سمیت دارند.
• مصرف در بارداری مطلقاً منع دارد. استفاده از روش مؤثر پیشگیری از بارداری ضروری است.

وضعیت بازپرداخت هزینه توسط SGK

شیمی‌درمانی سیس‌پلاتین و دوستاکسل برای سرطان ریه تحت پوشش پرداخت SGK ترکیه قرار دارد.

دامنهٔ دوز

• شیمی‌درمانی سیس‌پلاتین + دوستاکسل برای سرطان ریه اغلب هر 21 روز یک‌بار انجام می‌شود. در پروتکل استاندارد، سیس‌پلاتین 75 mg/m² و دوستاکسل 75 mg/m² در روز نخست درمان به‌صورت وریدی تجویز می‌شوند. این دوره معمولاً طی 4 تا 6 چرخه تکرار می‌شود. فاصلهٔ دوزها را می‌توان بر اساس حال عمومی بیمار، عملکرد کلیه و شاخص‌های خونی فردی‌سازی کرد.
• پیش از اجرای این رژیم، برای پیشگیری از عوارض اختصاصی هر دو دارو، پیش‌داروهای مختلفی لازم است. پیش از دوستاکسل، برای پیشگیری از واکنش‌های حساسیتی و احتباس مایع، دگزامتازون با دوز بالا داده می‌شود. معمولاً به‌صورت خوراکی در سه نوبت 8 mg، در 12 ساعت پیش از درمان، 3 ساعت پیش از درمان و پس از درمان تجویز می‌شود. این پروتکل خطر واکنش حساسیتی را کاهش می‌دهد.
• پیش از سیس‌پلاتین، برای پیشگیری از تهوع و استفراغ شدید، درمان ضدتهوع قوی انجام می‌شود. معمولاً ترکیبی از آنتاگونیست‌های 5-HT3، مانند اوندانسترون یا گرانیسترون، آنتاگونیست‌های گیرندهٔ NK1، مانند آپرپیتانت یا فوس‌آپرپیتانت، و کورتیکواستروئید، معمولاً باز هم دگزامتازون، به کار می‌رود. همچنین چون سیس‌پلاتین دارویی سمی برای کلیه است، برای حفاظت از کلیه‌ها دادن مایع وریدی فراوان پیش و پس از درمان، معمولاً آب‌رسانی با NaCl با غلظت %0.9، و در صورت نیاز استفاده از داروی ادرارآور، مانند فوروزماید، ضروری است.
• ترتیب تجویز داروها اهمیت دارد. معمولاً ابتدا دوستاکسل انفوزیون می‌شود که حدود یک ساعت طول می‌کشد. سپس انفوزیون سیس‌پلاتین آغاز می‌شود و معمولاً ممکن است 1 تا 2 ساعت زمان ببرد. پس از تجویز، با دادن مایع اضافی به بیمار درمان تکمیل می‌شود. در این فرایند، وضعیت آب‌رسانی، برون‌ده ادرار و علائم حیاتی بیمار باید به‌دقت پایش شوند.
• پیش از هر دوره، شمارش کامل خون، عملکرد کلیه شامل اوره، کراتینین و کلیرانس کراتینین، آنزیم‌های کبدی، الکترولیت‌ها و وضعیت عملکردی حتماً باید ارزیابی شوند. به‌ویژه اگر خطر نوتروپنی بالا باشد یا در دوره‌های قبلی سرکوب مغز استخوان درجهٔ 3–4 رخ داده باشد، می‌توان دوز شیمی‌درمانی را کاهش داد یا درمان حمایتی با عوامل رشد مانند G-CSF، از جمله فیلگراستیم، آغاز کرد.
• همچنین اگر نوروپاتی محیطی وجود داشته باشد، ممکن است بر اثر دوستاکسل بدتر شود. شکایت‌های ناشی از آسیب عصبی باید به‌دقت پیگیری شوند و در صورت شدید بودن نشانه‌های سمیت عصبی، دوز دارو کاهش یابد یا درمان عوض شود. به همین ترتیب، اگر سیس‌پلاتین عملکرد کلیه را مختل کند، ممکن است لازم باشد با دارویی با سمیت کلیوی کمتر، مانند کاربوپلاتین، جایگزین شود. این موضوع به‌ویژه در سالمندان، افراد شکننده یا بیماران دارای ذخیرهٔ کلیوی پایین اهمیت دارد.

موارد نیازمند توجه

عملکرد کلیه و سمیت کلیوی سیس‌پلاتین

• سیس‌پلاتین دارویی با سمیت بالای کلیوی است.
• پیش از درمان، کراتینین، اوره و میزان GFR حتماً باید بررسی شوند.
• در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 50–60 mL/min، سیس‌پلاتین منع مصرف دارد یا باید با کاربوپلاتین جایگزین شود.
• پیش و پس از تجویز، آب‌رسانی با مایعات فراوان انجام شود و برون‌ده ادرار افزایش یابد.
• باید از داروهای سمی برای کلیه، مانند NSAIDها و آمینوگلیکوزیدها، پرهیز شود.

سرکوب مغز استخوان و خطر عفونت

• دوستاکسل خطر قابل‌توجه نوتروپنی و لکوپنی دارد.
• پیش از هر دوره باید شمارش کامل خون انجام شود و اگر نوتروفیل < 1500/mm³ باشد، درمان به تعویق بیفتد.
• در صورت خطر نوتروپنی شدید می‌توان پیشگیری با G-CSF، مانند فیلگراستیم یا لنوگراستیم، را در نظر گرفت.
• تب، نشانه‌های عفونت و زخم‌های داخل دهان باید به‌دقت پیگیری شوند.

واکنش‌های حساسیتی و آنافیلاکسی

• دوستاکسل خطر واکنش‌های حساسیتی مربوط به داروهای گروه تاکسان را دارد.
• پیش‌دارو با دگزامتازون پیش از درمان ضروری است.
• اگر هنگام تجویز، علائم آنافیلاکسی مانند بثورات، تنگی نفس یا افت فشار خون دیده شود، انفوزیون باید بلافاصله قطع و درمان اورژانسی با آنتی‌هیستامین، کورتیکواستروئید و آدرنالین انجام شود.

نوروپاتی محیطی

• سیس‌پلاتین و تاکسان‌ها می‌توانند موجب آسیب اعصاب محیطی شوند.
• نشانه‌های عصبی مانند بی‌حسی و گزگز دست‌ها و پاها باید پیگیری شوند.
• در نوروپاتی درجهٔ 2 و بالاتر، کاهش دوز یا تغییر دارو لازم است.

سمیت کبدی و عملکرد کبد

• دوستاکسل در کبد متابولیزه می‌شود؛ بنابراین در بیماران دارای افزایش آنزیم‌های کبدی، شامل AST، ALT و بیلی‌روبین، باید دوز تنظیم شود.
• در بیماران دارای نارسایی شدید کبد، درمان منع مصرف دارد.

توان تهوع‌زایی و مدیریت تهوع و استفراغ

• سیس‌پلاتین خطر تهوع‌زایی بالایی دارد.
• پیش از تجویز باید ترکیبی از آنتاگونیست‌های 5-HT3، مانند اوندانسترون، آنتاگونیست‌های NK1، مانند آپرپیتانت، و کورتیکواستروئید، مانند دگزامتازون، استفاده شود.
• اگر پیشگیری ضدتهوع کافی انجام نشود، ممکن است از دست دادن شدید مایعات و کم‌آبی رخ دهد.

بیماران سالمند و شکننده

• در بیماران بالای 70 سال، مشکلات مربوط به ذخیرهٔ کلیوی، تحمل خونی و خطر عوارض عصبی بیشتر است.
• در این بیماران می‌توان دوزهای پایین‌تر یا رژیم‌هایی با سمیت کمتر، مانند کاربوپلاتین + دوستاکسل، را ترجیح داد.

بارداری و شیردهی

• هم سیس‌پلاتین و هم دوستاکسل اثر تراتوژن، یعنی ایجاد ناهنجاری مادرزادی، دارند.
• در دوران بارداری و شیردهی استفاده نمی‌شوند.
• بیماران در سن باروری باید از روش مؤثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند.

سابقهٔ سمیت شنوایی یا مشکلات گوش

• سیس‌پلاتین می‌تواند موجب کاهش شنوایی، یا سمیت شنوایی، شود.
• در بیماران دارای سابقهٔ مشکل شنوایی باید احتیاط کرد و در صورت نیاز با شنوایی‌سنجی پیگیری انجام داد.

احتباس مایع و ادم

• دوستاکسل می‌تواند موجب احتباس مایع شود.
• پیش‌دارو با کورتیکواستروئید این خطر را کاهش می‌دهد.
• بیماران مبتلا به نارسایی قلبی باید به‌دقت پیگیری شوند.

عوارض جانبی

• نوتروپنی، یا کاهش گلبول‌های سفید: %75–85؛ به دلیل سرکوب مغز استخوان شایع است؛ خطر نوتروپنی تب‌دار %10–20
•  آلوپسی، یا ریزش مو:  %65–85؛ معمولاً برگشت‌پذیر است و موها پس از پایان درمان دوباره رشد می‌کنند.
• تهوع و استفراغ: %60–80 با سیس‌پلاتین؛ این دارو به‌شدت تهوع‌زاست و پیشگیری ضدتهوع لازم است.
• کم‌خونی: %40–60؛ در موارد شدید ممکن است داروی محرک خون‌سازی یا انتقال خون لازم شود.
• ترومبوسیتوپنی، با خطر خونریزی: %10–30؛ معمولاً گذراست و خونریزی شدید نادر است.
• نوروپاتی محیطی: %30–50؛ به‌ویژه ناشی از سیس‌پلاتین؛ بی‌حسی و گزگز دست و پا
• بی‌اشتهایی و کاهش وزن: %30–40؛ ممکن است همراه با تغییر حس چشایی ایجاد شود.
• موکوزیت یا استوماتیت: %20–40؛ زخم و درد دهان و خطر عفونت
• اختلال حس چشایی: %20–30؛ برگشت‌پذیر و مرتبط با سیس‌پلاتین است.
• ضعف و خستگی: %50–70؛ چندعاملی و از شایع‌ترین علائم گزارش‌شده است.
• سمیت شنوایی، شامل کاهش شنوایی و وزوز گوش: %10–20 با سیس‌پلاتین؛ معمولاً با دوزهای بالا یا مصرف تجمعی دیده می‌شود.
• سمیت کلیوی: %10–25 با سیس‌پلاتین، کاهش GFR و افزایش کراتینین؛ با آب‌رسانی مناسب قابل پیشگیری است.
• اسهال: %10–20؛ معمولاً ناشی از دوستاکسل است؛ ممکن است آب‌رسانی و درمان ضداسهال لازم شود.
• بثورات پوستی یا قرمزی: %5–15؛ ممکن است واکنش‌های حساسیتی خفیف باشند.
• واکنش‌های حساسیتی: %5–10 با دوستاکسل؛ معمولاً در دقایق نخست درمان رخ می‌دهند و با پیش‌دارو پیشگیری می‌شوند.
• احتباس مایع، یا ادم: %10–15 با دوستاکسل؛ با کورتیکواستروئیدها کاهش می‌یابد.
• افزایش آنزیم‌های کبدی: %5–15؛ افزایش AST/ALT و بیلی‌روبین باید پایش شود.