Ağciyər xərçəngində sisplatin və dosetaksel müalicə rejimi

Ağciyər xərçəngində sisplatin + dosetaksel kimyaterapiyası, xüsusilə qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginin (QKHAX) müalicəsində istifadə olunan platin əsaslı ikili kimyaterapiya protokoludur. Bu rejim şiş hüceyrələrinin böyüməsini dayandırmaq və xərçəngin yayılmasını ləngitmək məqsədilə tətbiq edilir.

Sisplatin

• Sisplatin alkilləşdirici təsirə malik platin əsaslı sitotoksik kimyaterapiya preparatıdır. Hüceyrədaxili DNT zəncirlərində kovalent rabitələr (xüsusilə quanin nukleotidləri arasında çarpaz rabitələr) yaradaraq DNT-nin replikasiya və transkripsiya proseslərini pozur. Bu zədə DNT bərpa mexanizmləri ilə aradan qaldırıla bilmədikdə hüceyrədə apoptoz (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) baş verir.
• Şiş əleyhinə təsiri sürətlə bölünən hüceyrələrdə daha aydındır.
• Ən çox rast gəlinən toksikliklərinə nefrotoksiklik, ototoksiklik, neyrotoksiklik və qusma yaratma təsiri (ağır ürəkbulanma–qusma) daxildir.
• Böyrəyə toksik təsirinə görə müalicədən əvvəl və sonra mütləq venadaxili maye verilməsi tələb olunur.
• Çox vaxt digər sitotoksik preparatlarla birlikdə istifadə edilir, çünki sisplatin hüceyrə siklinin müxtəlif fazalarında təsirli olan preparatlarla sinergik təsir göstərir.

Dosetaksel

• Dosetaksel taksan sinfinə aid antimitotik preparatdır; mikrotubul dinamikasına təsir edərək hüceyrə bölünməsini mitoz fazasında dayandırır. Normalda hüceyrə bölünməsi zamanı mikrotubullar polimerləşərək bölünməni başladır, sonra depolimerləşərək dağılır; dosetaksel bu dinamik quruluşu sabitləşdirərək mikrotubulların parçalanmasına mane olur. Nəticədə mitoz bloklanır və ardınca apoptoz baş verir.
• Əsas yan təsirlərinə sümük iliyinin supressiyası (xüsusilə neytropeniya), alopesiya, mukozit və periferik neyropatiya daxildir.
• Ağır hiperhəssaslıq reaksiyaları və maye tutulması yarana bildiyi üçün müalicədən əvvəl kortikosteroid premedikasiyası (adətən deksametazon) tələb olunur.

Sisplatin və dosetaksel kombinasiyası xüsusilə qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngində (QKHAX) effektivliyi göstərilmiş rejimlərdəndir. Hər iki preparat hüceyrə siklinin müxtəlif mərhələlərində təsirli olduğuna görə birlikdə istifadə edildikdə şiş hüceyrələrinin məhv edilməsi artır.

Müalicənin məqsədi

Şiş hüceyrələrinin məhv edilməsi (sitotoksik təsir)

Sisplatin və dosetaksel müxtəlif mexanizmlərlə şiş hüceyrələrinin böyüməsini dayandırır və apoptozu (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) başladır. Beləliklə, şiş yükü azalır və xəstəliyin irəliləməsi ləngiyir.

Şişin böyüməsinin və metastazın nəzarətə alınması

Müalicə şişin yerli böyüməsinə və ya uzaq orqanlara yayılmasına (metastaz) mane olmağı hədəfləyir. Bu, həm xəstəliyə nəzarət, həm də sağqalım müddətinin uzadılması baxımından həlledici əhəmiyyət daşıyır.

Əməliyyatdan sonra mikroskopik xəstəliyin aradan qaldırılması (adjuvant məqsəd)

Xəstədə birincili şiş cərrahi yolla çıxarılıbsa, bu kimyaterapiya rejimi qalan mikroskopik şiş hüceyrələrini məhv etmək üçün istifadə oluna bilər. Beləliklə, residiv riski azalır.

Simptomların yüngülləşdirilməsi və həyat keyfiyyətinin artırılması (palliativ məqsəd)

İrəliləmiş və ya metastatik xəstəlikdə kimyaterapiya şiş yükünü azaldaraq öskürək, təngnəfəslik, ağrı kimi simptomları yüngülləşdirə bilər. Bu, xəstənin həyat keyfiyyətinin yaxşılaşdırılması üçün əhəmiyyətlidir.

Digər müalicələrlə kombinasiya

Sisplatin + dosetaksel bəzi hallarda immunoterapiya (məsələn, anti-PD-1/PD-L1 anticisimləri) və ya şüa terapiyası ilə birlikdə istifadə oluna bilər. Məqsəd müalicəyə cavabı artırmaq və xəstəliyə uzunmüddətli nəzarət əldə etməkdir.

Müalicə göstərişləri

Metastatik (IV mərhələ) qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi

• Xəstəlik bədənin başqa nahiyələrinə (sümük, beyin, qaraciyər və s.) yayılıbsa, bu rejim sistemik müalicə kimi tətbiq olunur.
• Müalicə məqsədi: Şiş yükünü azaltmaq, sağqalımı uzatmaq və simptomları nəzarətdə saxlamaq (palliativ məqsədlə).

Yerli irəliləmiş (III mərhələ) QKHAX

• Şiş cərrahi yolla çıxarıla bilmədikdə, lakin regional olaraq məhdud olduqda istifadə edilir.
• Kimyaşüa müalicəsi ilə birlikdə və ya ondan sonra tətbiq oluna bilər.
• Müalicə məqsədi: Şişin ölçüsünü kiçiltmək və xəstəliyi yerli nəzarətə almaq.

Adjuvant müalicə (əməliyyatdan sonra)

• Birincili şiş cərrahi yolla çıxarıldıqdan sonra mikroskopik qalıqların aradan qaldırılması üçün istifadə olunur.
• Xüsusilə II və ya IIIA mərhələdə limfa düyünləri tutulmuş xəstələrdə seçilir.
• Müalicə məqsədi: Residiv (təkrarlanma) riskini azaltmaq və tam sağalma əldə etmək.

Neoadjuvant müalicə (əməliyyatdan əvvəl)

• Bəzi seçilmiş xəstələrdə şişi kiçiltmək və cərrahi uğuru artırmaq üçün əməliyyatdan əvvəl tətbiq oluna bilər.
• Klinik tədqiqatlarda bu yanaşma getdikcə artır.

İmmunoterapiya ilə kombinasiya (seçilmiş hallarda)

• PD-L1 ekspressiyası aşağı olan xəstələrdə kimyaterapiya ilə birlikdə immunoterapiya (məsələn, pembrolizumab) tətbiq oluna bilər.
• Müalicə məqsədi: Kimyaterapiyaya əlavə olaraq immun sistemi stimullaşdırmaqla şişə daha güclü nəzarət etmək.

Müalicəyə uyğun olmayan vəziyyətlər

Zəif funksional vəziyyət (ECOG ≥ 2–3)

• Ümumi vəziyyəti zəif, yataqdan qalxa bilməyən və ya gündəlik fəaliyyətini müstəqil davam etdirə bilməyən xəstələr bu aqressiv rejimi qəbul edə bilmirlər.
• Bu xəstələrdə daha yüngül müalicə rejimləri və ya yalnız dəstəkləyici (palliativ) müalicə seçilir.

Ağır böyrək çatışmazlığı

• Sisplatin nefrotoksikdir və böyrək funksiyası pozulmuş xəstələrdə ciddi zərər yarada bilər.
• Kreatinin klirensi < 50–60 mL/dəq olan xəstələrdə adətən sisplatin verilmir; alternativ kimi karboplatin nəzərdən keçirilə bilər.

Sümük iliyinin ağır basqılanması (mielosupressiya)

• Ağır neytropeniya, trombositopeniya və ya anemiya olduqda bu rejim həyati təhlükəli infeksiya riskini artıra bilər.
• Müalicədən əvvəl hematoloji göstəricilər sabit olmalıdır.
• Ağır neyropatiya
• Xüsusilə periferik neyropatiya (əl-ayaqda keyimə, yanma) varsa dosetaksel vəziyyəti ağırlaşdıra bilər.
• 2-ci və daha yüksək dərəcəli neyropatiyası olan xəstələrdə dozanın azaldılması və ya alternativ preparatlara keçid nəzərdən keçirilməlidir.

Ağır allergik reaksiya tarixçəsi

• Taksanlara (məsələn, paklitaksel və ya dosetaksel) və ya platin birləşmələrinə (məsələn, sisplatin, karboplatin) əvvəllər ciddi allergik reaksiya olubsa bu dərmanlar yenidən istifadə edilməməlidir.
• Bu xəstələrdə fərqli kimyaterapiya kombinasiyaları seçilir.

Qaraciyər çatışmazlığı (xüsusilə dosetaksel üçün)

• Dosetaksel qaraciyərdə metabolizə olunduğu üçün bilirubin və AST/ALT səviyyəsi yüksək olan xəstələrdə toksiklik riski artır.
• Qaraciyər funksional testləri pozulmuş xəstələrdə dozanın tənzimlənməsi tələb olunur və ya müalicə əks-göstəriş ola bilər.

İrəli yaş və zəiflik

• 75 yaş və yuxarı xəstələrdə yanaşı xəstəliklər və funksional qabiliyyət diqqətlə qiymətləndirilməlidir.
• Zəif yaşlı xəstələrdə bu rejim əvəzinə daha az toksik müalicələr seçilir.

Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma dövrü

• Sisplatin və dosetaksel teratogendir (döl üçün toksikdir).
• Hamiləlikdə istifadəsi qəti əks-göstərişdir. Effektiv kontrasepsiya vacibdir.

SGK tərəfindən xərclərin qarşılanması

Ağciyər xərçəngində sisplatin və dosetaksel kimyaterapiyası Türkiyənin SGK qurumunun ödəniş təminatına daxildir.

Dozalama aralığı

• Ağciyər xərçəngində sisplatin + dosetaksel kimyaterapiyası çox vaxt hər 21 gündən bir tətbiq olunur. Standart protokolda sisplatin 75 mg/m² və dosetaksel 75 mg/m² dozalarında müalicənin ilk günü venadaxili verilir. Bu kurs adətən 4–6 sikl ərzində təkrarlanır. Dozalararası aralıqlar xəstənin ümumi vəziyyətinə, böyrək funksiyasına və hematoloji göstəricilərinə görə fərdiləşdirilə bilər.
• Bu rejimdən əvvəl hər iki dərmana məxsus yan təsirləri önləmək üçün müxtəlif premedikasiyalar lazımdır. Dosetakseldən əvvəl hiperhəssaslıq reaksiyalarını və maye tutulmasını önləmək üçün yüksək dozalı deksametazon verilir. Adətən ağızdan, müalicədən 12 saat əvvəl, 3 saat əvvəl və müalicədən sonra olmaqla üç 8 mg doza şəklində tətbiq olunur. Bu protokol allergik reaksiya riskini azaldır.
• Sisplatindən əvvəl isə ağır ürəkbulanma və qusmanı önləmək üçün güclü qusma əleyhinə müalicə tətbiq olunur. Bu, adətən 5-HT3 antaqonistləri (məsələn, ondansetron və ya qranisetron), NK1 reseptor antaqonistləri (məsələn, aprepitant və ya fosaprepitant) və kortikosteroid (adətən yenə deksametazon) kombinasiyası ilə təmin edilir. Bundan əlavə, sisplatin nefrotoksik olduğundan müalicədən əvvəl və sonra bol venadaxili maye verilməsi (adətən %0.9 NaCl ilə hidratasiya) və lazım gəldikdə sidikqovucu (məsələn, furosemid) istifadəsi böyrəkləri qorumaq üçün vacibdir.
• Tətbiq zamanı dərmanların ardıcıllığı vacibdir. Adətən əvvəl dosetaksel verilir və bu infuziya təxminən bir saat çəkir. Ardınca sisplatin infuziyası başlanır; bu tətbiq adətən 1–2 saat davam edə bilər. Sonra xəstəyə əlavə maye verilərək müalicə tamamlanır. Bu prosesdə xəstənin maye təminatı, sidik ifrazı və həyati göstəriciləri yaxından izlənməlidir.
• Hər kursdan əvvəl qanın ümumi analizi, böyrək funksiyaları (sidik cövhəri, kreatinin, kreatinin klirensi), qaraciyər fermentləri, elektrolit səviyyələri və funksional vəziyyət mütləq qiymətləndirilməlidir. Xüsusilə neytropeniya riski yüksəkdirsə və ya əvvəlki kurslarda 3–4-cü dərəcəli mielosupressiya yaranıbsa, kimyaterapiya dozası azaldıla və ya G-CSF (filqrastim) kimi böyümə faktorları ilə dəstəkləyici müalicə başlana bilər.
• Bundan əlavə, periferik neyropatiya varsa dosetaksel onu ağırlaşdıra bilər. Yaranan sinir zədələnməsi şikayətləri diqqətlə izlənməli, neyrotoksiklik əlamətləri ağırdırsa doza azaldılmalı və ya müalicə dəyişdirilməlidir. Eynilə, sisplatin böyrək funksiyalarını pozarsa karboplatin kimi daha az nefrotoksik preparatla əvəzlənməsi lazım gələ bilər. Bu, xüsusilə yaşlı, zəif və ya böyrək ehtiyatı az olan xəstələrə aiddir.

Diqqət tələb edən vəziyyətlər

Böyrək funksiyaları və sisplatin nefrotoksikliyi

• Sisplatin böyrəklər üçün yüksək toksikliyə malik dərmandır.
• Müalicədən əvvəl kreatinin, sidik cövhəri və GFR göstəriciləri mütləq yoxlanmalıdır.
• Kreatinin klirensi 50–60 mL/dəq-dən aşağı olan xəstələrdə sisplatin əks-göstərişdir və ya karboplatinlə əvəzlənməlidir.
• Tətbiqdən əvvəl və sonra bol maye verilməli (hidratasiya), sidik ifrazı artırılmalıdır.
• Nefrotoksik dərmanlardan (qeyri-steroid iltihab əleyhinə preparatlar, aminoqlikozidlər və s.) çəkinmək lazımdır.

Mielosupressiya və infeksiya riski

• Dosetaksel nəzərəçarpan neytropeniya və leykopeniya riski daşıyır.
• Hər kursdan əvvəl qanın ümumi analizi aparılmalı, neytrofil < 1500/mm³-dirsə müalicə təxirə salınmalıdır.
• Ağır neytropeniya riski olduqda G-CSF (filqrastim, lenoqrastim) profilaktikası nəzərdən keçirilə bilər.
• Qızdırma, infeksiya əlamətləri və ağızdaxili yaralar yaxından izlənməlidir.

Hiperhəssaslıq və anafilaktik reaksiyalar

• Dosetaksel taksan qrupunda müşahidə edilən hiperhəssaslıq reaksiyaları riski daşıyır.
• Müalicədən əvvəl deksametazon premedikasiyası vacibdir.
• Tətbiq zamanı anafilaksiya əlamətləri (səpgi, təngnəfəslik, hipotoniya) müşahidə olunarsa infuziya dərhal dayandırılmalı və təcili müalicə (antihistamin, kortikosteroid, adrenalin) verilməlidir.

Periferik neyropatiya

• Sisplatin və taksanlar periferik sinir zədələnməsinə səbəb ola bilər.
• Əl-ayaqda keyimə, iynələnmə kimi nevroloji əlamətlər izlənməlidir.
• 2-ci və daha yüksək dərəcəli neyropatiyada dozanın azaldılması və ya dərmanın dəyişdirilməsi tələb olunur.

Hepatotoksiklik və qaraciyər funksiyaları

• Dosetaksel qaraciyərdə metabolizə olunur; buna görə qaraciyər fermentləri (AST, ALT, bilirubin) yüksək olan xəstələrdə doza tənzimlənməlidir.
• Ağır qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə müalicə əks-göstərişdir.

Qusma yaratma potensialı və ürəkbulanma–qusmanın idarə olunması

• Sisplatin yüksək qusma riski daşıyır.
• Tətbiqdən əvvəl 5-HT3 antaqonistləri (ondansetron), NK1 antaqonistləri (aprepitant) və kortikosteroid (deksametazon) kombinasiyası istifadə olunmalıdır.
• Kifayət qədər qusma əleyhinə tədbir görülməzsə ciddi maye itkisi və susuzlaşma yarana bilər.

Yaşlı və zəif xəstələr

• 70 yaşdan yuxarı xəstələrdə böyrək ehtiyatı, hematoloji dözümlülük və nevroloji ağırlaşmalar baxımından risk daha yüksəkdir.
• Bu xəstələrdə daha aşağı dozalar və ya karboplatin + dosetaksel kimi daha az toksik rejimlər seçilə bilər.

Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma

• Həm sisplatin, həm də dosetaksel teratogen (anadangəlmə qüsurlar yaradan) təsir daşıyır.
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma dövründə istifadə olunmur.
• Reproduktiv yaşda olan xəstələr effektiv kontrasepsiya üsullarından istifadə etməlidirlər.

Əvvəlki ototoksiklik və ya qulaq problemləri

• Sisplatin eşitmə itkisinə (ototoksiklik) səbəb ola bilər.
• Əvvəldən eşitmə problemi olan xəstələrdə ehtiyatlı olmaq, lazım gəldikdə audiometriya ilə izləmək lazımdır.

Maye tutulması və ödem

• Dosetaksel maye tutulmasına səbəb ola bilər.
• Kortikosteroid premedikasiyası bu riski azaldır.
• Ürək çatışmazlığı olan xəstələr yaxından izlənməlidir.

Yan təsirlər

• Neytropeniya (ağ qan hüceyrələrinin azalması): %75–85, sümük iliyinin basqılanmasına görə tez-tez rast gəlinir; febril neytropeniya riski %10–20
•  Alopesiya (saç tökülməsi):  %65–85, adətən geridönəndir və müalicə bitdikdə saçlar yenidən çıxır.
• Ürəkbulanma–qusma: %60–80 (sisplatin), sisplatin yüksək qusma potensialına malikdir; qusma əleyhinə profilaktika lazımdır.
• Anemiya: %40–60, ağır hallarda eritropoezi stimullaşdıran preparat və ya transfuziya lazım gələ bilər.
• Trombositopeniya (qanaxma riski): %10–30, adətən müvəqqətidir; ciddi qanaxma nadirdir.
• Periferik neyropatiya: %30–50, xüsusilə sisplatinlə əlaqəli; əl-ayaqda keyimə, iynələnmə
• İştahasızlıq və çəki itkisi: %30–40, dad dəyişiklikləri ilə birlikdə yarana bilər.
• Mukozit / stomatit: %20–40, ağızdaxili yara, ağrı və infeksiya riski
• Dad pozuntuları: %20–30, geridönəndir; sisplatinlə əlaqəlidir.
• Halsızlıq / yorğunluq: %50–70, çoxamillidir; ən çox bildirilən simptomlardan biridir.
• Ototoksiklik (eşitmə itkisi, qulaqda küy): %10–20 (sisplatin), adətən yüksək dozalarda və ya kumulyativ istifadədə müşahidə olunur.
• Nefrotoksiklik: %10–25 (sisplatin), GFR-in enməsi, kreatininin artması; yaxşı maye təminatı ilə qarşısı alına bilər.
• İshal: %10–20, adətən dosetaksellə əlaqəlidir; maye təminatı və ishal əleyhinə müalicə lazım gələ bilər.
• Dəri səpgisi / eritema: %5–15, yüngül allergik reaksiyalar ola bilər.
• Hiperhəssaslıq reaksiyaları: %5–10 (dosetaksel), adətən müalicənin ilk dəqiqələrində; premedikasiya ilə qarşısı alınır.
• Maye tutulması (ödem): %10–15 (dosetaksel), kortikosteroidlərlə azalır.
• Qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsi: %5–15, AST/ALT və bilirubin artımı izlənməlidir.