იწვევს თუ არა იმუნოთერაპია ნამდვილად დიაბეტს? იშვიათი, თუმცა მნიშვნელოვანი გვერდითი ეფექტის გაგება
ამ სტატიაში
იმუნოთერაპიები, განსაკუთრებით იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორები (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), ძლიერი მკურნალობებია, რომლებიც მრავალი ტიპის კიბოს დროს გადარჩენას ახანგრძლივებს. თუმცა იშვიათად ეს პრეპარატები იმუნურ სისტემას ისე ააქტიურებს, რომ იგი პანკრეასის ბეტა უჯრედებს ესხმის თავს და უეცრად დაწყებულ დიაბეტს იწვევს. ამ გზამკვლევში ეტაპობრივად განვიხილავთ იმუნოთერაპიასთან დაკავშირებული დიაბეტის სიხშირეს, რომელი ტიპის დიაბეტს ჰგავს, რისკფაქტორებსა და პრაქტიკული მართვის საკითხებს პაციენტებისა და ჯანდაცვის პროფესიონალებისთვის.
კიბოს მკურნალობა მხოლოდ ქიმიოთერაპიასა და რადიოთერაპიას აღარ მოიცავს; ახალი თაობის პრეპარატებს, როგორიცაა მიზნობრივი თერაპიები და იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორები, ბევრ პაციენტში დაავადების ხანგრძლივი კონტროლისა და სრული პასუხის უზრუნველყოფაც შეუძლია. თუმცა ეს ძლიერი მკურნალობები იმუნურ სისტემას „ათავისუფლებს“ და, იშვიათად, საკუთარი ქსოვილების საწინააღმდეგო აუტოიმუნურ გვერდით ეფექტებს იწვევს.
ერთ-ერთი ასეთი გვერდითი ეფექტია იმუნოთერაპიით გამოწვეული დიაბეტი. პაციენტების უმეტესობა კითხულობს: „ეს პრეპარატები ნამდვილად იწვევს დიაბეტს და თუ იწვევს, მუდმივი იქნება?“ უპირველესად უნდა ვიცოდეთ, რომ იმუნოთერაპიით გამოწვეული დიაბეტი ძალიან იშვიათი გვერდითი ეფექტია; თუმცა გამოვლენისას ის ჩვეულებრივ ტიპი 1 დიაბეტის მსგავსი და ინსულინის საჭიროების მქონე მდგომარეობის სახით მიმდინარეობს. მკურნალობის გეგმა ინდივიდუალურად უნდა შედგეს კიბოს ტიპის, იმუნოთერაპიული აგენტის, მანამდე დიაბეტის არსებობისა და პაციენტის ზოგადი მდგომარეობის გათვალისწინებით.
1. სამეცნიერო საფუძველი: იმუნოთერაპიისა და დიაბეტის კავშირი
იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორები (ICI) T უჯრედებზე PD-1, PD-L1 და CTLA-4 -ის მსგავსი „სამუხრუჭე“ მექანიზმების ბლოკირებით იმუნურ სისტემას სიმსივნეზე უფრო ძლიერი შეტევის საშუალებას აძლევს. ამგვარად ზოგიერთ პაციენტში შეიძლება ღრმა და ხანგრძლივი პასუხი მივიღოთ, რომელიც ქიმიოთერაპიით ვერ მიიღწევა.
თუმცა იმავე მექანიზმმა ზოგიერთ ადამიანში შეიძლება იმუნურ სისტემას პანკრეასის ბეტა უჯრედები უცხოდ აღაქმევინოს და მათზე შეტევა გამოიწვიოს. შედეგად:
- ინსულინის წარმომქმნელი ბეტა უჯრედები სწრაფად ზიანდება,
- სისხლში შაქარი მოკლე დროში მკვეთრად იმატებს,
- მდგომარეობა ხშირად უეცრად დაწყებული ტიპი 1 დიაბეტივით მიმდინარეობს.
ამიტომ იმუნოთერაპიით გამოწვეული დიაბეტი სტეროიდებით გამოწვეული კლასიკური დროებითი ჰიპერგლიკემიისგან განსხვავდება: არსებობს ბეტა უჯრედების დაკარგვაზე დაფუძნებული, ხშირად მუდმივი ინსულინის დეფიციტი .
„პრეპარატი თუ იმუნური სისტემა?“
სინამდვილეში დიაბეტს თავად პრეპარატი კი არა, მის მიერ გააქტიურებული იმუნური პასუხი იწვევს. იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორი T უჯრედების მუხრუჭს ხსნის; ზოგიერთ მგრძნობიარე ადამიანში ეს უჯრედები სიმსივნესთან ერთად პანკრეასის კუნძულებსაც შეიძლება დაესხას თავს. ამიტომ ამ მდგომარეობას „იმუნურად განპირობებულ დიაბეტს“ უწოდებენ.
- ვარაუდობენ ტიპი 1 დიაბეტის მსგავს აუტოიმუნურ მექანიზმს.
- პაციენტთა უმეტესობაში ინსულინის საჭიროება მუდმივია.
- განსხვავდება კლასიკური „სტეროიდული დიაბეტისგან“, რომელიც სტეროიდის შეწყვეტით უმჯობესდება.
2. რომელი იმუნოთერაპიული პრეპარატებისას და რომელი ტიპის დიაბეტი გვხვდება?
იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორთან (ICI) დაკავშირებული დიაბეტი
ლიტერატურაში ყველაზე ხშირად აღწერილია დიაბეტი, რომელიც უკავშირდება PD-1/PD-L1 ინჰიბიტორებს (ნივოლუმაბი, პემბროლიზუმაბი, ატეზოლიზუმაბი და სხვ.) და CTLA-4 ინჰიბიტორებს (იპილიმუმაბი და სხვ.). ამ მდგომარეობას „ICI-ით გამოწვეულ ტიპი 1 დიაბეტსაც“ უწოდებენ და კლინიკურად კლასიკურ ტიპი 1 დიაბეტს საკმაოდ ჰგავს:
ტიპური მახასიათებლები:
- დიაბეტის ტიპური ტიპი: აუტოიმუნური ტიპი 1 დიაბეტის მსგავსი ინსულინოპენიური მდგომარეობა (დაბალი C-პეპტიდი).
- დაწყება: უეცარი; რამდენიმე დღიდან კვირამდე პერიოდში გამოხატული ჰიპერგლიკემია, ხშირი შარდვა და წონის კლება.
- გამოვლენა: პაციენტთა მნიშვნელოვანი ნაწილი დიაბეტური კეტოაციდოზით (DKA) მიმართავს გადაუდებელ დახმარებას.
- მუდმივობა: ბეტა უჯრედების დაზიანებისას ინსულინის საჭიროება პაციენტთა უმეტესობაში ხანგრძლივად მუდმივი ხდება.
- უკვე არსებული ტიპი 2 დიაბეტი: მანამდე ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში გლიკემიური კონტროლი შეიძლება მნიშვნელოვნად გაუარესდეს; ზოგჯერ ინსულინის საჭიროებაც ჩნდება.
3. რამდენად ხშირია? მაღალია რისკი?
მიუხედავად იმისა, რომ მედიაში ზოგჯერ გაზვიადებულად წარმოაჩენენ, დიდი სერიების შესწავლით ჩანს, რომ იმუნოთერაპიით გამოწვეული დიაბეტი ძალიან იშვიათი გვერდითი ეფექტია. სხვადასხვა III ფაზის კვლევასა და კოჰორტულ ანალიზში:
- Anti-PD-1 / PD-L1 მონოთერაპიისას 0,2%–1,0% დიაპაზონი.
- მარტო Anti-CTLA-4-ისას ბევრად დაბალია (დაახლოებით 0,1% ან ნაკლები).
- კომბინირებულ რეჟიმებში (მაგ., ნივოლუმაბი + იპილიმუმაბი) დაახლოებით 1% -მდე აღწევს.
- დიდ კოჰორტაში 14 ათასზე მეტი პაციენტიდან ICI-თან დაკავშირებული დიაბეტი მხოლოდ დაახლოებით 0,45% -ში აღირიცხა.
- იმუნოთერაპიის მიმღები ყოველი 1000 პაციენტიდან მხოლოდ რამდენიმეს უვითარდება მძიმე დიაბეტი.
- ამის საპირისპიროდ, მრავალი ტიპის კიბოში იმუნოთერაპიით მიღებული სიცოცხლის ხანგრძლივობის სარგებელი ბევრად უფრო დიდია.
- ანუ სარგებლისა და რისკის ბალანსი პაციენტთა უმეტესობაში კვლავ აშკარად იმუნოთერაპიის სასარგებლოა.
- თუმცა იშვიათობის მიუხედავად შეიძლება მძიმედ მიმდინარეობდეს, ამიტომ ადრეული დიაგნოზი და მონიტორინგი ძალიან მნიშვნელოვანია.
4. როდის ვითარდება და როგორ იწყება?
ხშირად კითხულობენ: „დიაბეტი მაშინვე ჩნდება თუ თვეების შემდეგ?“ კვლევები აჩვენებს, რომ:
- უმეტეს შემთხვევაში დიაბეტი იმუნოთერაპიის დაწყებიდან პირველ 3–6 თვეში ვლინდება.
- ამასთან, აღწერილია ერთი წლის შემდეგ განვითარებული გვიანი დაწყების შემთხვევებიც.
- დაწყება ჩვეულებრივ უეცარია; HbA1c შეიძლება შედარებით დაბალი დარჩეს, რადგან ჰიპერგლიკემია მოკლე დროში განვითარდა.
- პაციენტთა მნიშვნელოვანი ნაწილი დიაგნოზს იღებს DKA-ით გადაუდებელ განყოფილებაში მიმართვისას.
კლინიკური მინიშნება: თუ იმუნოთერაპიის მიმღებ პაციენტში ბოლო დღეებში გაძლიერებული წყურვილი, ხშირი შარდვა, უეცარი წონის კლება, აუხსნელი სისუსტე, გულისრევა ან სუნთქვაში „აცეტონის სუნი“ შეინიშნება, დაუყოვნებლივ უნდა შემოწმდეს სისხლში შაქრისა და კეტონების დონე.
5. ვის აქვს მეტი რისკი? როდის გვმართებს მეტი ყურადღება?
მონაცემები ჯერ შეზღუდულია, თუმცა ზოგიერთი მახასიათებელი იმუნოთერაპიით გამოწვეული დიაბეტის მაღალ რისკს უკავშირდება:
- მანამდე ტიპი 2 დიაბეტის ან პრედიაბეტის არსებობა.
- ოჯახში ტიპი 1 დიაბეტის ან სხვა აუტოიმუნური დაავადების ისტორია.
- ტიპი 1 დიაბეტთან დაკავშირებული ზოგიერთი HLA ტიპი და მაღალი პოლიგენური რისკის ქულა (გენეტიკური ანალიზის მქონე კვლევებში).
- Anti-PD-1-ისა და anti-CTLA-4-ის ერთობლივი გამოყენების კომბინირებული იმუნოთერაპიული რეჟიმები.
მნიშვნელოვანი შენიშვნა: იმუნოთერაპიით გამოწვეული დიაბეტის მქონე პაციენტების ნაწილს მანამდე არც დიაბეტი და არც აუტოიმუნური დაავადება არ ჰქონია. ანუ რისკფაქტორების არქონა არ ნიშნავს, რომ ეს გვერდითი ეფექტი არასოდეს განვითარდება; ამიტომ ყველა პაციენტში გლუკოზის რეგულარული მონიტორინგი რეკომენდებულია.
6. ხშირად დასმული კითხვები
კითხვა 1: „იმუნოთერაპიას ვიტარებ; რამდენად მოსალოდნელია დიაბეტის განვითარება?“
პასუხი: ზოგადად რისკი 1%-ზე ნაკლებია. ანუ იმუნოთერაპიის მიმღებ უამრავ პაციენტს შორის ეს გვერდითი ეფექტი მხოლოდ მცირე ნაწილს უვითარდება. ამის საპირისპიროდ, მრავალი კიბოს დროს იმუნოთერაპიით მიღებული სიცოცხლის გახანგრძლივებისა და დაავადების კონტროლის მაჩვენებელი ბევრად მაღალია.
კითხვა 2: „თუ დიაბეტი განვითარდა, იმუნოთერაპიის შეწყვეტა მომიწევს?“
პასუხი: მწვავე პერიოდში (განსაკუთრებით DKA-ისას) ცენტრების უმეტესობაში იმუნოთერაპია დროებით ჩერდება. შაქრის კონტროლის მიღწევისა და ინსულინით მკურნალობის დარეგულირების შემდეგ, სიმსივნის პასუხის, სხვა გვერდითი ეფექტებისა და ზოგადი მდგომარეობის შეფასებით, ზოგიერთ პაციენტში იმუნოთერაპია კონტროლირებადად შეიძლება განახლდეს. გადაწყვეტილება აუცილებლად სამედიცინო ონკოლოგიისა და ენდოკრინოლოგიის გუნდების ერთობლივი შეფასებით უნდა მიიღებოდეს.
კითხვა 3: „კორტიზონს (სტეროიდს) თუ მივიღებ, დიაბეტი უფრო გამიუარესდება?“
პასუხი: სტეროიდებს სისხლში შაქრის გაზრდა შეუძლია; თუ მანამდე დიაბეტი გაქვთ, მაჩვენებლები შეიძლება გაუარესდეს. თუმცა იმუნოთერაპიით გამოწვეულ ტიპი 1-ის მსგავს დიაბეტში ძირითადი პრობლემა ბეტა უჯრედების დაკარგვაა; ამ მდგომარეობას ჩვეულებრივ სტეროიდის მიუხედავად მუდმივად სჭირდება ინსულინი. ანუ სტეროიდმა შეიძლება დიაბეტი გამოიწვიოს, თუმცა ძირითადი იმუნური მექანიზმის შებრუნება ხშირად შეუძლებელია.
კითხვა 4: „იმუნოთერაპიამდე უზმოზე შაქრისა და HbA1c-ის შემოწმება საჭიროა?“
პასუხი: დიახ, გაიდლაინებისა და ექსპერტული მოსაზრებების უმეტესობა იმუნოთერაპიამდე სულ მცირე ერთხელ უზმოზე გლუკოზისა და, სასურველია, HbA1c-ის შემოწმებას გვირჩევს. მკურნალობისას ყოველი კურსის წინ გლუკოზის მარტივი კონტროლიც პრაქტიკული და ეფექტიანია უეცარი ჰიპერგლიკემიის ადრეული აღმოჩენისთვის.
7. პრაქტიკული რჩევები პაციენტებისთვის
იმუნოთერაპიისას დიაბეტის რისკის სამართავად რამდენიმე მარტივი, მაგრამ ეფექტიანი ნაბიჯი:
- ამოიცანით ძირითადი სიმპტომები: გაძლიერებული წყურვილი, ხშირი შარდვა, აუხსნელი წონის კლება, მხედველობის დაბინდვა და ძლიერი სისუსტე შეიძლება მაღალი შაქრის ნიშანი იყოს.
- არ გამოტოვოთ რუტინული ანალიზები: ყოველი კურსის წინ მოთხოვნილი სისხლის ანალიზები მხოლოდ თირკმლისა და ღვიძლისთვის კი არა, სისხლში შაქრისთვისაც მნიშვნელოვანია.
- განსაკუთრებით თუ რისკის ქვეშ ხართ: თუ მანამდე დიაბეტი გაქვთ ან ოჯახში ტიპი 1 დიაბეტის ისტორიაა, სახლში გლუკოზის პერიოდული მონიტორინგი შეიძლება სასარგებლო იყოს.
- ყურადღება მიაქციეთ კვებასა და სითხის მიღებას: დაბალანსებული კვება, საკმარისი სითხე და სწრაფად შესაწოვი, შაქრით მდიდარი საკვებისგან თავის შეკავება შაქრის მკვეთრი მერყეობის თავიდან აცილებას ეხმარება.
- პრეპარატი თვითნებურად არ შეწყვიტოთ: საეჭვო სიმპტომის შემჩნევისას იმუნოთერაპიის შეჩერების ნაცვლად დაუყოვნებლივ დაუკავშირდით თქვენს გუნდს.
როდის უნდა შეატყობინოთ დაუყოვნებლივ?
თუ გაქვთ 38°C ან მეტი ცხელება, შეუჩერებელი გულისრევა–ღებინება, ძლიერი სისუსტე, ქოშინი, მუცლის ტკივილი, სუნთქვაში აცეტონის სუნი, ცნობიერების დაბინდვა ან შარდის რაოდენობის მკვეთრი შემცირება , დროის დაკარგვის გარეშე მიმართეთ ცენტრს, სადაც მკურნალობთ. ეს შეიძლება დიაბეტური კეტოაციდოზის ან სხვა მძიმე გვერდითი ეფექტების მაუწყებელი იყოს.
DROZDOGAN აკადემიის შენიშვნა: „იმუნოთერაპიის სარგებლის შენარჩუნება დიაბეტის კარგი მართვით შესაძლებელია“
იმუნოთერაპიით გამოწვეული დიაბეტი კლინიკურ პრაქტიკაში იშვიათ, თუმცა მნიშვნელოვან საკითხად იქცა. ჩვენი გამოცდილება აჩვენებს, რომ დროულად დიაგნოსტირებულ და კარგად მართულ შემთხვევებში პაციენტებს ინსულინით მკურნალობასთან შეგუება შეუძლია და ბევრ შემთხვევაში კვლავ სარგებლობენ იმუნოთერაპიის ონკოლოგიური ეფექტებით. ამიტომ მიზანია არა „ან იმუნოთერაპია, ან დიაბეტი“ არჩევანი, არამედ ორივეს გამთვალისწინებელი, პაციენტზე ორიენტირებული მიდგომა. მოკლედ, გადაწყვეტილება მხოლოდ სიმსივნისთვის კი არა, მთლიანობაში „თქვენთვის“ უნდა მიიღებოდეს.
- Ruiz-Esteves KN, et al. Immune checkpoint inhibitor–induced diabetes mellitus: epidemiology and management. JAMA Oncol.
- Zhou L, et al. Immune checkpoint inhibitor–induced type 1 diabetes: mechanisms and clinical features. Front Immunol.
- Liu W, et al. Clinical characteristics of immune checkpoint inhibitor–induced autoimmune diabetes. Sci Rep.
- Wu L, et al. Risk factors for checkpoint inhibitor–induced autoimmune diabetes. Diabetes Care.
- Akturk HK, et al. Immune checkpoint inhibitor–induced type 1 diabetes: a systematic review. Diabet Med.
- Martins F, et al. Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors: endocrine complications. Nat Rev Clin Oncol.
- იმუნურად განპირობებული გვერდითი ეფექტების (irAE) მართვის მოქმედი ESMO / ASCO გაიდლაინები.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.