Imunoterapiile chiar provoacă diabet? Înțelegerea unui efect advers rar, dar important
În acest articol
Imunoterapiile, în special inhibitorii punctelor de control imun (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), sunt tratamente puternice care prelungesc supraviețuirea în multe tipuri de cancer. Rar însă, aceste medicamente pot activa sistemul imunitar atât de mult încât acesta atacă celulele beta pancreatice și provoacă un diabet cu debut brusc. În acest ghid prezentăm pas cu pas frecvența diabetului asociat imunoterapiei, tipul de diabet cu care seamănă, factorii de risc și aspectele practice ale gestionării, atât pentru pacienți, cât și pentru profesioniștii din sănătate.
Tratamentul cancerului nu mai înseamnă doar chimioterapie și radioterapie; medicamentele de nouă generație, precum terapiile țintite și inhibitorii punctelor de control imun, pot oferi multor pacienți control de lungă durată al bolii și chiar răspuns complet. Deoarece aceste tratamente puternice «eliberează» sistemul imunitar, pot însă provoca, rar, efecte adverse autoimune prin atacarea propriilor țesuturi ale organismului.
Unul dintre aceste efecte adverse este diabetul indus de imunoterapie. Mulți pacienți întreabă: «Aceste medicamente chiar provoacă diabet și, dacă da, este permanent?» Mai întâi trebuie știut că diabetul indus de imunoterapie este un efect advers foarte rar ; când apare însă, evoluează de obicei ca un tablou care seamănă cu diabetul de tip 1 și necesită insulină . Planul de tratament trebuie individualizat în funcție de tipul de cancer, agentul imunoterapeutic utilizat, existența anterioară a diabetului și starea generală a pacientului.
1. Baza științifică: legătura dintre imunoterapie și diabet
Inhibitorii punctelor de control imun (ICI) blochează mecanismele de «frânare» de pe limfocitele T, precum PD-1, PD-L1 și CTLA-4 , permițând sistemului imunitar să atace mai puternic tumora. Astfel, unii pacienți pot obține răspunsuri profunde și durabile care nu sunt posibile cu chimioterapia.
Același mecanism poate însă face ca, la unele persoane, sistemul imunitar să perceapă celulele beta pancreatice drept străine și să le atace. În consecință:
- Celulele beta producătoare de insulină sunt lezate rapid,
- Glicemia crește foarte mult într-un timp scurt,
- Tabloul evoluează adesea ca un diabet de tip 1 cu debut brusc .
De aceea, diabetul indus de imunoterapie diferă de creșterile tranzitorii clasice ale glicemiei provocate de steroizi: este un deficit de insulină, adesea permanent, bazat pe pierderea celulelor beta .
«Medicamentul sau sistemul imunitar?»
De fapt, diabetul nu este provocat de medicamentul în sine, ci de răspunsul imun activat de acesta. Inhibitorul punctului de control imun eliberează frâna limfocitelor T; la unele persoane susceptibile, aceste celule pot ataca și insulele pancreatice, pe lângă tumoră. De aceea, tabloul este numit «diabet asociat imunității» .
- Este presupus un mecanism autoimun, asemănător diabetului de tip 1.
- La majoritatea pacienților, necesarul de insulină este permanent.
- Diferă de «diabetul steroidian» clasic, care se ameliorează după oprirea steroizilor.
2. Cu ce imunoterapii și ce tip de diabet apare?
Diabet asociat inhibitorilor punctelor de control imun (ICI)
În literatură, cazurile de diabet au fost raportate cel mai frecvent în asociere cu inhibitorii PD-1/PD-L1 (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab etc.) și inhibitorii CTLA-4 (ipilimumab etc.). Acest tablou este numit și «diabet de tip 1 indus de ICI» și seamănă mult, clinic, cu diabetul clasic de tip 1:
Caracteristici tipice:
- Tipul obișnuit de diabet: Tablou insulinopenic asemănător diabetului autoimun de tip 1 (nivel scăzut al peptidei C).
- Mod de debut: Brusc; hiperglicemie evidentă, urinări frecvente și scădere în greutate în câteva zile–săptămâni.
- Prezentare: O proporție importantă dintre pacienți ajunge la urgență cu cetoacidoză diabetică (DKA) .
- Permanență: După lezarea celulelor beta, necesarul de insulină devine, la majoritatea pacienților, permanent pe termen lung .
- Diabet de tip 2 preexistent: La pacienții cu diabet de tip 2 preexistent, controlul glicemic se poate deteriora semnificativ; uneori poate apărea necesarul de insulină.
3. Cât este de frecvent? Este riscul mare?
Deși diabetul indus de imunoterapie este prezentat uneori exagerat în presă, seriile mari arată că este un efect advers foarte rar . În diferite studii de fază III și analize de cohortă:
- Cu monoterapie anti-PD-1 / PD-L1: %0,2–%1,0 este intervalul raportat.
- Cu anti-CTLA-4 ca agent unic: mult mai mică (aproximativ %0,1 sau mai puțin).
- În scheme combinate (de exemplu, nivolumab + ipilimumab), aproximativ %1 este nivelul la care poate ajunge frecvența.
- Într-o cohortă mare, de peste 14 mii de pacienți, diabetul asociat ICI a fost raportat doar la aproximativ %0,45 dintre aceștia.
- Dintre cei care primesc imunoterapie, doar câțiva din fiecare 1000 de pacienți dezvoltă diabet sever.
- În schimb, în multe tipuri de cancer, câștigul de supraviețuire oferit de imunoterapie este mult mai mare.
- Așadar, raportul beneficiu-risc rămâne clar în favoarea imunoterapiei pentru majoritatea pacienților.
- Totuși, deoarece poate evolua sever chiar dacă este rar, diagnosticul precoce și monitorizarea sunt foarte importante.
4. Când apare și cum începe?
Întrebarea «Diabetul apare imediat sau după luni?» este frecventă. Studiile arată că:
- În majoritatea cazurilor, diabetul apare după începerea imunoterapiei în primele 3–6 luni .
- Au fost raportate însă și cazuri apărute după un an, cu debut tardiv .
- Debutul este de obicei brusc; HbA1c poate rămâne relativ mică, deoarece hiperglicemia s-a instalat într-un timp scurt.
- O proporție importantă dintre pacienți este diagnosticată când se prezintă la urgență cu DKA .
Indiciu clinic: Dacă, la un pacient care primește imunoterapie, se observă în ultimele zile sete crescută, urinări frecvente, scădere bruscă în greutate, slăbiciune inexplicabilă, greață sau «miros de acetonă» al respirației, glicemia și nivelul cetonelor trebuie verificate fără întârziere.
5. Cine are risc mai mare? Când este necesară atenție sporită?
Deși datele sunt încă limitate, unele caracteristici sunt asociate cu un risc mai mare de diabet indus de imunoterapie:
- Existența anterioară a unui diabet de tip 2 sau a unui prediabet .
- Antecedente familiale de diabet de tip 1 sau alte boli autoimune.
- Unele tipuri asociate diabetului de tip 1, dintre tipurile HLA , și scoruri de risc poligenic ridicate (în studiile cu analiză genetică).
- Asocierea anti-PD-1 și anti-CTLA-4 în scheme de imunoterapie combinată.
Notă importantă: O parte dintre pacienții care dezvoltă diabet indus de imunoterapie nu au antecedente de diabet sau de boală autoimună. Așadar, absența factorilor de risc nu înseamnă că acest efect advers nu poate apărea niciodată; de aceea, se recomandă monitorizarea regulată a glucozei la toți pacienții .
6. Întrebări frecvente
Întrebarea 1: «Primesc imunoterapie; cât de probabil este să dezvolt diabet?»
Răspuns: În general, riscul este sub %1. Așadar, dintre numeroșii pacienți care primesc imunoterapie, doar puțini dezvoltă acest efect advers. În schimb, în multe cancere, beneficiul de prelungire a vieții și controlul bolii oferite de imunoterapie sunt mult mai mari.
Întrebarea 2: «Dacă dezvolt diabet, trebuie să renunț la imunoterapie?»
Răspuns: În faza acută (mai ales dacă există DKA), în majoritatea centrelor imunoterapia este întreruptă temporar. După controlul glicemiei și stabilizarea tratamentului cu insulină, la unii pacienți imunoterapia poate fi reluată în mod controlat, după evaluarea răspunsului tumoral, a celorlalte efecte adverse și a stării generale. Decizia trebuie luată neapărat prin evaluarea comună a echipelor de oncologie medicală și endocrinologie.
Întrebarea 3: «Dacă iau cortizon (steroizi), diabetul se va agrava?»
Răspuns: Steroizii pot crește glicemia; dacă aveți diabet preexistent, valorile se pot deteriora. În diabetul indus de imunoterapie, asemănător tipului 1, problema de bază este însă pierderea celulelor beta; acest tablou necesită de obicei insulină permanent, în ciuda steroizilor. Așadar, steroizii pot declanșa diabetul, dar de cele mai multe ori nu pot inversa mecanismul imun subiacent.
Întrebarea 4: «Trebuie să verific glicemia à jeun și HbA1c înaintea imunoterapiei?»
Răspuns: Da, majoritatea ghidurilor și opiniilor experților recomandă verificarea, cel puțin o dată înaintea imunoterapiei, a glucozei à jeun și, preferabil, a HbA1c . Și în timpul tratamentului, o simplă verificare a glucozei înaintea fiecărui ciclu este practică și eficientă pentru depistarea precoce a hiperglicemiei care poate apărea brusc.
7. Recomandări practice pentru pacienți
Câțiva pași simpli, dar eficienți, pentru gestionarea riscului de diabet în timpul imunoterapiei:
- Recunoașteți simptomele principale: Setea crescută, urinările frecvente, scăderea inexplicabilă în greutate, vederea încețoșată și slăbiciunea severă pot indica hiperglicemie.
- Nu ratați analizele de rutină: Analizele de sânge solicitate înaintea fiecărui ciclu sunt importante și pentru glicemie, pe lângă rinichi și ficat.
- Mai ales dacă sunteți la risc: Dacă aveți diabet preexistent sau antecedente familiale de diabet de tip 1, monitorizarea ocazională a glucozei acasă poate fi utilă.
- Atenție la alimentație și aportul de lichide: O alimentație echilibrată, aportul suficient de lichide și evitarea alimentelor concentrate în zaharuri cu absorbție rapidă ajută la prevenirea fluctuațiilor excesive ale glicemiei.
- Nu opriți singur medicamentele: Dacă observați un simptom suspect, contactați imediat echipa, în loc să întrerupeți imunoterapia.
Când trebuie să anunțați imediat?
Dacă apar febră de 38°C sau mai mare, greață–vărsături persistente, slăbiciune severă, lipsă de aer, durere abdominală, miros de acetonă al respirației, confuzie sau o scădere evidentă a cantității de urină , trebuie să vă adresați fără întârziere centrului unde primiți tratamentul. Acestea pot anunța o cetoacidoză diabetică sau alte efecte adverse grave.
Nota Academiei DROZDOGAN: «Beneficiul imunoterapiei poate fi păstrat prin gestionarea bună a diabetului»
Diabetul indus de imunoterapie a devenit un subiect rar, dar important în practica clinică. Experiența noastră arată că, în cazurile diagnosticate la timp și bine gestionate, pacienții se pot adapta tratamentului cu insulină și, în multe situații, pot beneficia în continuare de efectele oncologice ale imunoterapiei. De aceea, obiectivul nu este alegerea «ori imunoterapie, ori diabet» , ci adoptarea unei abordări centrate pe pacient, care le ia în considerare pe amândouă. Pe scurt, decizia trebuie luată nu doar pentru tumoră, ci, în ansamblu, «pentru dumneavoastră» .
- Ruiz-Esteves KN, et al. Immune checkpoint inhibitor–induced diabetes mellitus: epidemiology and management. JAMA Oncol.
- Zhou L, et al. Immune checkpoint inhibitor–induced type 1 diabetes: mechanisms and clinical features. Front Immunol.
- Liu W, et al. Clinical characteristics of immune checkpoint inhibitor–induced autoimmune diabetes. Sci Rep.
- Wu L, et al. Risk factors for checkpoint inhibitor–induced autoimmune diabetes. Diabetes Care.
- Akturk HK, et al. Immune checkpoint inhibitor–induced type 1 diabetes: a systematic review. Diabet Med.
- Martins F, et al. Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors: endocrine complications. Nat Rev Clin Oncol.
- Ghidurile actuale ESMO / ASCO pentru gestionarea efectelor adverse asociate imunității (irAE).
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
Comentariile cititorilor
Împărtășește comentariul tău
Numele și comentariul dumneavoastră sunt publicate numai după aprobarea administratorului. Adresa de e-mail nu este afișată niciodată vizitatorilor.
Fii primul care comentează.