Действительно ли иммунотерапия вызывает диабет? О редком, но важном побочном эффекте
В этой статье
Иммунотерапия, особенно ингибиторы иммунных контрольных точек (анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA-4), — мощное лечение, продлевающее выживаемость при многих видах рака. Но в редких случаях препараты настолько активируют иммунную систему, что она атакует бета-клетки поджелудочной железы, вызывая внезапный диабет. В этом руководстве последовательно рассматриваются частота такого диабета, его сходство с другими типами, факторы риска и практические меры ведения для пациентов и медицинских специалистов.
Лечение рака больше не ограничивается химиотерапией и облучением: таргетные средства и ингибиторы иммунных контрольных точек у многих пациентов обеспечивают длительный контроль болезни и даже полный ответ. Но, «освобождая» иммунную систему, эти мощные препараты могут в редких случаях вызывать аутоиммунные побочные эффекты — атаку собственных тканей организма.
Один из таких эффектов — диабет, связанный с иммунотерапией. Многие пациенты спрашивают: «Действительно ли эти препараты вызывают диабет и будет ли он постоянным?» Прежде всего, диабет при иммунотерапии — очень редкий побочный эффект. Но при его возникновении обычно развивается состояние, похожее на диабет 1-го типа и требующее инсулина . План лечения составляют индивидуально с учётом вида рака, используемого иммунотерапевтического препарата, предшествующего диабета и общего состояния.
1. Научная основа: связь иммунотерапии и диабета
Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) блокируют «тормозные» механизмы T-клеток, такие как PD-1, PD-L1 и CTLA-4 , позволяя иммунной системе сильнее атаковать опухоль. Благодаря этому у некоторых пациентов возникает глубокий и длительный ответ, недостижимый при химиотерапии.
Однако тот же механизм у некоторых людей может заставлять иммунную систему воспринимать бета-клетки поджелудочной железы как чужеродные и атаковать их. В результате:
- Быстро повреждаются вырабатывающие инсулин бета-клетки,
- За короткое время резко повышается глюкоза крови,
- Часто состояние напоминает внезапно возникший диабет 1-го типа .
Поэтому диабет при иммунотерапии отличается от обычного временного повышения глюкозы из-за стероидов: речь идёт о часто постоянном дефиците инсулина вследствие утраты бета-клеток .
«Препарат или иммунная система?»
На самом деле диабет вызывает не сам препарат, а активируемый им иммунный ответ. Ингибитор контрольной точки снимает тормоз T-клеток; у некоторых чувствительных людей они могут атаковать не только опухоль, но и островки поджелудочной железы. Поэтому состояние называют «иммунным диабетом» .
- Предполагается аутоиммунный механизм, сходный с диабетом 1-го типа.
- У большинства пациентов потребность в инсулине постоянна.
- Отличается от обычного «стероидного диабета», проходящего после отмены стероидов.
2. Какие препараты иммунотерапии связаны с диабетом и какого типа?
Диабет, связанный с ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI)
В литературе чаще всего описаны случаи диабета, связанные с ингибиторами PD-1/PD-L1 (ниволумабом, пембролизумабом, атезолизумабом и др.) и ингибиторами CTLA-4 (ипилимумабом и др.). Это состояние также называют «ICI-индуцированным диабетом 1-го типа» ; клинически оно очень похоже на обычный диабет 1-го типа:
Типичные особенности:
- Тип диабета: Похожее на аутоиммунный диабет 1-го типа состояние с дефицитом инсулина (низкий C-пептид).
- Начало: Внезапное; выраженная гипергликемия, учащённое мочеиспускание и потеря веса за несколько дней–недель.
- Первое проявление: Значительная часть пациентов обращается за экстренной помощью с диабетическим кетоацидозом (ДКА) .
- Постоянство: После повреждения бета-клеток у большинства пациентов потребность в инсулине сохраняется длительно и постоянно .
- Предшествующий диабет 2-го типа: При ранее имевшемся диабете 2-го типа контроль глюкозы может существенно ухудшиться; иногда возникает потребность в инсулине.
3. Как часто встречается и велик ли риск?
Хотя СМИ иногда преувеличивают значение диабета при иммунотерапии, крупные серии показывают, что это очень редкий побочный эффект. В разных исследованиях фазы III и когортных анализах:
- При монотерапии анти-PD-1 / PD-L1 — 0,2%–1,0% .
- При одном анти-CTLA-4 — намного ниже (около 0,1% или менее).
- В комбинированных схемах (например, ниволумаб + ипилимумаб) частота может достигать примерно 1% .
- В крупной когорте более 14 тысяч пациентов диабет, связанный с ICI, описан лишь примерно у 0,45% участников.
- Среди получающих иммунотерапию серьёзный диабет развивается лишь у нескольких из 1000 пациентов .
- При этом выигрыш продолжительности жизни от иммунотерапии при многих видах рака намного больше.
- То есть баланс пользы и риска у большинства пациентов по-прежнему явно в пользу иммунотерапии.
- Однако из-за возможного тяжёлого течения, несмотря на редкость, ранняя диагностика и наблюдение крайне важны.
4. Когда возникает и как начинается?
Часто спрашивают: «Диабет возникает сразу или спустя месяцы?» Исследования показывают:
- В большинстве случаев диабет развивается после начала иммунотерапии в первые 3–6 месяцев .
- Однако описаны и поздние случаи спустя более года.
- Начало обычно внезапное; HbA1c может оставаться относительно низким, поскольку гипергликемия развивается быстро.
- Значительная часть пациентов получает диагноз при обращении в отделение экстренной помощи с ДКА .
Клиническая подсказка: Если у пациента на иммунотерапии в последние дни усилилась жажда, участилось мочеиспускание, внезапно снизился вес, появились необъяснимая слабость, тошнота или «запах ацетона» изо рта, необходимо без промедления проверить глюкозу и кетоны.
5. У кого риск выше и когда нужна особая осторожность?
Хотя данных пока немного, некоторые особенности связывают с повышенным риском диабета при иммунотерапии:
- Предшествующий диабет 2-го типа или предиабет у пациента.
- Семейный анамнез диабета 1-го типа или других аутоиммунных заболеваний.
- Некоторые связанные с диабетом 1-го типа типы HLA и высокие полигенные оценки риска (в исследованиях с генетическим анализом).
- Совместное применение анти-PD-1 и анти-CTLA-4 в комбинированных схемах иммунотерапии.
Важное примечание: У части пациентов с диабетом после иммунотерапии раньше не было ни диабета, ни аутоиммунного заболевания. Отсутствие факторов риска не означает, что побочный эффект невозможен; поэтому рекомендуется регулярный контроль глюкозы у всех пациентов .
6. Частые вопросы
Вопрос 1: «Я получаю иммунотерапию. Насколько вероятен диабет?»
Ответ: В целом риск ниже 1%. То есть среди множества получающих иммунотерапию этот эффект возникает лишь у немногих. При этом улучшение продолжительности жизни и контроля болезни при многих видах рака намного значительнее.
Вопрос 2: «Если появится диабет, придётся ли прекращать иммунотерапию?»
Ответ: В острой фазе (особенно при ДКА) в большинстве центров иммунотерапию временно приостанавливают. После контроля глюкозы и подбора инсулина, с учётом ответа опухоли, других побочных эффектов и общего состояния, у некоторых пациентов иммунотерапию можно под наблюдением возобновить. Решение обязательно принимают совместно команды медицинской онкологии и эндокринологии.
Вопрос 3: «Если я принимаю кортизон (стероиды), диабет ухудшится?»
Ответ: Стероиды могут повышать глюкозу, а при уже имеющемся диабете — ухудшать показатели. Но при связанном с иммунотерапией диабете, похожем на 1-й тип, основная проблема — утрата бета-клеток; обычно требуется постоянный инсулин, несмотря на стероиды. То есть стероид может провоцировать диабет, но чаще не способен обратить лежащий в основе иммунный механизм.
Вопрос 4: «Нужно ли проверять глюкозу натощак и HbA1c перед иммунотерапией?»
Ответ: Да, большинство рекомендаций и экспертов советуют до начала иммунотерапии хотя бы раз определить глюкозу натощак и желательно HbA1c . Во время лечения простой контроль глюкозы перед каждым циклом — практичный и эффективный способ рано выявить внезапную гипергликемию.
7. Практические советы пациентам
Несколько простых и эффективных мер для контроля риска диабета во время иммунотерапии:
- Знайте основные симптомы: Усиленная жажда, частое мочеиспускание, необъяснимая потеря веса, затуманивание зрения и сильная слабость могут указывать на высокую глюкозу.
- Не пропускайте плановые анализы: Анализы крови перед каждым циклом важны не только для почек и печени, но и для контроля глюкозы.
- Особенно при повышенном риске: Если диабет уже есть или в семье был диабет 1-го типа, может быть полезно периодически проверять глюкозу дома .
- Следите за питанием и жидкостью: Сбалансированное питание, достаточное питьё и отказ от концентрированных продуктов с быстро усваиваемым сахаром помогают предупреждать резкие колебания глюкозы.
- Не отменяйте лекарства самостоятельно: Заметив подозрительный симптом, сразу свяжитесь с лечащей командой, а не прекращайте иммунотерапию сами.
Когда сообщать немедленно?
При температуре 38°C и выше, непрекращающихся тошноте и рвоте, выраженной слабости, одышке, боли в животе, запахе ацетона изо рта, спутанности сознания или значительном уменьшении количества мочи необходимо без промедления обратиться в центр, где проводится лечение. Это могут быть признаки диабетического кетоацидоза или других серьёзных побочных эффектов.
Примечание Академии DROZDOGAN: «Хороший контроль диабета позволяет сохранить пользу иммунотерапии»
Диабет при иммунотерапии стал редкой, но важной темой клинической практики. Наш опыт показывает: при своевременной диагностике и грамотном ведении пациенты адаптируются к инсулину и во многих случаях продолжают получать онкологическую пользу иммунотерапии. Поэтому цель — не выбирать «либо иммунотерапия, либо диабет» , а учитывать оба состояния и ставить пациента в центр внимания. Решение должно приниматься не только ради опухоли, но и в целом «ради вас» .
- Ruiz-Esteves KN, et al. Immune checkpoint inhibitor–induced diabetes mellitus: epidemiology and management. JAMA Oncol.
- Zhou L, et al. Immune checkpoint inhibitor–induced type 1 diabetes: mechanisms and clinical features. Front Immunol.
- Liu W, et al. Clinical characteristics of immune checkpoint inhibitor–induced autoimmune diabetes. Sci Rep.
- Wu L, et al. Risk factors for checkpoint inhibitor–induced autoimmune diabetes. Diabetes Care.
- Akturk HK, et al. Immune checkpoint inhibitor–induced type 1 diabetes: a systematic review. Diabet Med.
- Martins F, et al. Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors: endocrine complications. Nat Rev Clin Oncol.
- Актуальные рекомендации ESMO / ASCO по ведению иммунных нежелательных явлений (irAE).
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
Комментарии читателей
Оставьте комментарий
Ваше имя и комментарий публикуются только после одобрения администратором. Ваш адрес электронной почты никогда не показывается посетителям.
Будьте первым, кто оставит комментарий.