آیا ایمنی‌درمانی‌ها واقعاً دیابت ایجاد می‌کنند؟ شناخت عارضه‌ای نادر اما مهم
در این مقاله
ایمنی‌درمانی‌ها، به‌ویژه مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی (ضد PD-1، ضد PD-L1، ضد CTLA-4)، درمان‌هایی قوی‌اند که در بسیاری از انواع سرطان بقا را افزایش می‌دهند. بااین‌حال، در موارد نادر، این داروها دستگاه ایمنی را چنان فعال می‌کنند که به سلول‌های بتای پانکراس حمله می‌کند و دیابتی با شروع ناگهانی ایجاد می‌شود. در این راهنما، فراوانی دیابت مرتبط با ایمنی‌درمانی، شباهت آن به انواع دیابت، عوامل خطر و نکته‌های عملی مدیریت برای بیماران و کارکنان سلامت را گام‌به‌گام بررسی می‌کنیم.
درمان سرطان دیگر فقط شیمی‌درمانی و پرتودرمانی نیست؛ درمان‌های هدفمند و داروهای نسل جدید مانند مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی می‌توانند در بسیاری از بیماران، کنترل طولانی‌مدت بیماری و حتی پاسخ کامل ایجاد کنند. اما این درمان‌های قوی، چون دستگاه ایمنی را «آزاد» می‌کنند، در موارد نادر ممکن است باعث عوارض خودایمنی شوند که به بافت‌های خود بدن حمله می‌کنند.
یکی از این عوارض، دیابت ناشی از ایمنی‌درمانی است. بیشتر بیماران این پرسش را مطرح می‌کنند: «آیا این داروها واقعاً دیابت ایجاد می‌کنند و اگر چنین شود، دائمی است؟» در ابتدا باید دانست که دیابت ناشی از ایمنی‌درمانی، عارضه‌ای بسیار نادر است؛ اما در صورت بروز، معمولاً به شکلی شبیه دیابت نوع 1 و نیازمند انسولین، ظاهر می‌شود. برنامه درمان باید با توجه به نوع سرطان، عامل ایمنی‌درمانی مصرفی، وجود دیابت قبلی و وضعیت عمومی بیمار، به‌صورت فردی تهیه شود.
1. مبنای علمی: ارتباط ایمنی‌درمانی و دیابت
مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی (ICIها) با مسدود کردن سازوکارهای «ترمز» روی سلول‌های T، مانند PD-1، PD-L1 و CTLA-4، به دستگاه ایمنی اجازه می‌دهند قوی‌تر به تومور حمله کند. به این ترتیب، در بعضی بیماران پاسخ‌های عمیق و طولانی‌مدتی دیده می‌شود که با شیمی‌درمانی به دست نمی‌آید.
اما همین سازوکار ممکن است در بعضی افراد باعث شود دستگاه ایمنی، سلول‌های بتای پانکراس را بیگانه تلقی کند و به آن‌ها حمله کند. در نتیجه:
- سلول‌های بتای تولیدکننده انسولین به‌سرعت آسیب می‌بینند،
- قند خون در مدت کوتاهی بسیار بالا می‌رود،
- وضعیت اغلب شبیه دیابت نوع 1 با شروع ناگهانی، پیش می‌رود.
بنابراین دیابت ناشی از ایمنی‌درمانی با افزایش گذرای قند خون در اثر استروئید متفاوت است؛ در اینجا، کمبود انسولین ناشی از از دست رفتن سلول‌های بتا، که اغلب دائمی است، وجود دارد.
«دارو یا دستگاه ایمنی؟»
در واقع، عامل ایجادکننده دیابت، خود دارو نیست،بلکه پاسخ ایمنی فعال‌شده توسط آن است. مهارکننده نقطه وارسی ایمنی، ترمز سلول‌های T را برمی‌دارد؛ این سلول‌ها در بعضی افراد حساس ممکن است علاوه بر تومور، به جزایر پانکراس نیز حمله کنند. به همین دلیل این وضعیت، «دیابت مرتبط با ایمنی» نامیده می‌شود.
- سازوکاری خودایمنی، مشابه دیابت نوع 1، مطرح است.
- در بیشتر بیماران، نیاز به انسولین دائمی است.
- با «دیابت استروئیدی» متعارف که با قطع استروئید بهبود می‌یابد، متفاوت است.
2. با کدام داروهای ایمنی‌درمانی، چه نوع دیابتی دیده می‌شود؟
دیابت مرتبط با مهارکننده نقطه وارسی ایمنی (ICI)
در متون علمی، موارد دیابت بیشتر در ارتباط با مهارکننده‌های PD-1/PD-L1 (نیوولوماب، پمبرولیزوماب، آتزولیزوماب و غیره) و مهارکننده‌های CTLA-4 (ایپیلیموماب و غیره) گزارش شده‌اند. این وضعیت، «دیابت نوع 1 القاشده با ICI» نیز نامیده می‌شود و از نظر بالینی بسیار شبیه دیابت نوع 1 متعارف است:
ویژگی‌های معمول:
- نوع معمول دیابت: شبیه دیابت خودایمنی نوع 1، همراه با کمبود انسولین (سطح پایین C-پپتید).
- نحوه شروع: ناگهانی؛ افزایش چشمگیر قند خون، تکرر ادرار و کاهش وزن طی چند روز تا چند هفته.
- نحوه مراجعه: بخش قابل‌توجهی از بیماران با کتواسیدوز دیابتی (DKA) به اورژانس مراجعه می‌کنند.
- ماندگاری: با ایجاد آسیب سلول بتا، نیاز به انسولین در بیشتر بیماران، در درازمدت دائمی می‌شود.
- دیابت نوع 2 از قبل موجود: در بیمارانی که از پیش دیابت نوع 2 دارند، کنترل قند خون ممکن است به‌طور قابل‌توجهی مختل شود؛ گاهی نیاز به انسولین ایجاد می‌شود.
3. چقدر شایع است؟ آیا خطر بالاست؟
اگرچه دیابت ناشی از ایمنی‌درمانی گاهی در رسانه‌ها به‌صورت اغراق‌آمیز مطرح می‌شود، بررسی مجموعه‌های بزرگ نشان می‌دهد که عارضه‌ای بسیار نادر است. در مطالعات مختلف فاز III و تحلیل‌های همگروهی:
- در تک‌درمانی ضد PD-1 / PD-L1، 0,2%–1,0% گزارش شده است.
- با ضد CTLA-4 به‌تنهایی، بسیار کمتر است (حدود 0,1% یا کمتر).
- در رژیم‌های ترکیبی (مانند نیوولوماب + ایپیلیموماب)، میزان ممکن است به حدود 1% برسد.
- در یک همگروه بزرگ با بیش از 14 هزار بیمار، دیابت مرتبط با ICI فقط در حدود 0,45% از بیماران گزارش شده است.
- از هر 1000 بیمار دریافت‌کننده ایمنی‌درمانی، فقط چند نفر دچار دیابت شدید می‌شوند.
- در مقابل، منفعت افزایش طول عمر حاصل از ایمنی‌درمانی در بسیاری از انواع سرطان بسیار بیشتر است.
- یعنی تعادل سود و خطر در بیشتر بیماران همچنان به‌وضوح به نفع ایمنی‌درمانی است.
- بااین‌حال، چون حتی در موارد نادر هم ممکن است شدید باشد، تشخیص زودهنگام و پایش بسیار مهم‌اند.
4. چه زمانی بروز می‌کند و چگونه شروع می‌شود؟
پرسش «آیا دیابت فوراً ایجاد می‌شود یا ماه‌ها بعد ظاهر می‌شود؟» رایج است. مطالعات نشان می‌دهد که:
- در بیشتر موارد، دیابت پس از آغاز ایمنی‌درمانی، در 3–6 ماه نخست ظاهر می‌شود.
- بااین‌حال، مواردی با بروز بیش از یک سال بعد و با شروع دیرهنگام، نیز گزارش شده‌اند.
- شروع معمولاً ناگهانیاست؛ سطح HbA1c ممکن است نسبتاً پایین بماند، زیرا افزایش قند خون در مدت کوتاهی رخ داده است.
- بخش قابل‌توجهی از بیماران، با مراجعه به اورژانس به علت DKA، تشخیص می‌گیرند.
نکته بالینی: اگر در بیماری که ایمنی‌درمانی می‌گیرد، افزایش تشنگی در روزهای اخیر، تکرر ادرار، کاهش ناگهانی وزن، ضعف بی‌دلیل، تهوع یا «بوی استون» در نفس دیده شود، باید قند خون و سطح کتون بدون تأخیر بررسی شود.
5. چه کسانی بیشتر در معرض خطرند؟ در چه شرایطی باید بیشتر مراقب بود؟
اگرچه داده‌ها هنوز محدودند، بعضی ویژگی‌ها با خطر بیشتر دیابت ناشی از ایمنی‌درمانی ارتباط دارند:
- وجود قبلیِ دیابت نوع 2 یا پیش‌دیابت در بیمار.
- سابقه خانوادگیِ دیابت نوع 1 یا دیگر بیماری‌های خودایمنی.
- برخی از انواع مرتبط با دیابت نوع 1، یعنی انواع HLA ، و امتیازهای خطر پلی‌ژنیک بالا (در مطالعات دارای تحلیل ژنتیکی).
- رژیم‌هایی که در آن‌ها ضد PD-1 و ضد CTLA-4 هم‌زمان مصرف می‌شوند، یعنی رژیم‌های ایمنی‌درمانی ترکیبی.
نکته مهم: بخشی از بیمارانی که دچار دیابت ناشی از ایمنی‌درمانی می‌شوند، هیچ سابقه قبلی دیابت یا بیماری خودایمنی ندارند. یعنی نبود عوامل خطر به این معنا نیست که این عارضه هرگز بروز نخواهد کرد؛ ازاین‌رو، پایش منظم گلوکز در همه بیماران توصیه می‌شود.
6. پرسش‌های رایج
پرسش 1: «ایمنی‌درمانی می‌گیرم؛ احتمال ایجاد دیابت چقدر است؟»
پاسخ: به‌طور کلی، خطر کمتر از 1% است. یعنی از میان شمار زیادی از دریافت‌کنندگان ایمنی‌درمانی، فقط تعداد کمی دچار این عارضه می‌شوند. در مقابل، میزان افزایش طول عمر و کنترل بیماری با ایمنی‌درمانی در بسیاری از سرطان‌ها بسیار بیشتر است.
پرسش 2: «اگر دیابت ایجاد شود، مجبورم ایمنی‌درمانی را قطع کنم؟»
پاسخ: در دوره حاد (به‌ویژه در صورت DKA)، در بیشتر مراکز ایمنی‌درمانی را موقتاً متوقف می‌کنند. پس از کنترل قند خون و تثبیت درمان با انسولین، با ارزیابی پاسخ تومور، دیگر عوارض جانبی و وضعیت عمومی، می‌توان در بعضی بیماران ایمنی‌درمانی را به‌صورت کنترل‌شده دوباره آغاز کرد. تصمیم باید حتماً با ارزیابی مشترک تیم‌های انکولوژی پزشکی و غدد درون‌ریز گرفته شود.
پرسش 3: «اگر کورتون (استروئید) مصرف کنم، دیابتم بدتر می‌شود؟»
پاسخ: استروئیدها ممکن است قند خون را بالا ببرند؛ اگر از قبل دیابت دارید، مقادیر قند ممکن است از کنترل خارج شوند. اما در دیابت شبیه نوع 1 ناشی از ایمنی‌درمانی، مشکل اصلی از دست رفتن سلول‌های بتاست؛ این وضعیت معمولاً با وجود مصرف استروئید هم به انسولین دائمی نیاز دارد. یعنی استروئید می‌تواند دیابت را برانگیزد، اما اغلب قادر به برگرداندن سازوکار ایمنی زمینه‌ای نیست.
پرسش 4: «آیا بررسی قند خون ناشتا و HbA1c پیش از ایمنی‌درمانی لازم است؟»
پاسخ: بله، بیشتر راهنماها و نظرهای تخصصی توصیه می‌کنند پیش از ایمنی‌درمانی، دست‌کم یک بار، گلوکز ناشتا و ترجیحاً HbA1c بررسی شود. در طول درمان نیز بررسی ساده گلوکز پیش از هر دوره، برای شناسایی زودهنگام افزایش ناگهانی قند خون، عملی و مؤثر است.
7. توصیه‌های عملی برای بیماران
چند اقدام ساده اما مؤثر برای مدیریت خطر دیابت هنگام ایمنی‌درمانی:
- علائم اصلی را بشناسید: افزایش تشنگی، تکرر ادرار، کاهش وزن بی‌دلیل، تاری دید و ضعف شدید ممکن است نشانه بالا بودن قند خون باشند.
- آزمایش‌های معمول را از دست ندهید: آزمایش‌های خونی درخواست‌شده پیش از هر دوره، فقط برای کلیه و کبد نیستند؛ برای قند خون هم اهمیت دارند.
- به‌ویژه اگر در معرض خطر هستید: اگر از قبل دیابت دارید یا در خانواده سابقه دیابت نوع 1 وجود دارد، پایش گهگاه گلوکز در خانه ممکن است ارزشمند باشد.
- به تغذیه و دریافت مایعات توجه کنید: تغذیه متعادل، دریافت مایعات کافی و پرهیز از غذاهای بسیار شیرین با جذب سریع، به پیشگیری از نوسان شدید قند خون کمک می‌کند.
- دارو را خودسرانه قطع نکنید: اگر علامت مشکوکی دیدید، به‌جای متوقف کردن ایمنی‌درمانی، فوراً با تیم درمان تماس بگیرید.
چه زمانی باید فوراً اطلاع دهید؟
اگر تب 38°C یا بالاتر، تهوع و استفراغ مداوم، ضعف شدید، تنگی نفس، درد شکم، بوی استون در نفس، گیجی یا کاهش چشمگیر حجم ادرار دارید، باید بی‌درنگ به مرکز درمان خود مراجعه کنید. این موارد ممکن است نشانه کتواسیدوز دیابتی یا دیگر عوارض جدی باشند.
یادداشت آکادمی DROZDOGAN: «حفظ منفعت ایمنی‌درمانی با مدیریت درست دیابت امکان‌پذیر است»
دیابت ناشی از ایمنی‌درمانی در کار بالینی به موضوعی نادر اما مهم تبدیل شده است. تجربه ما نشان می‌دهد در مواردی که به‌موقع تشخیص داده و خوب مدیریت می‌شوند، بیماران می‌توانند با درمان انسولین سازگار شوند و در بسیاری از موارد همچنان از منافع ضدسرطان ایمنی‌درمانی بهره ببرند. بنابراین هدف این نیست که بگوییم، «یا ایمنی‌درمانی یا دیابت» بلکه باید رویکردی بیمارمحور اتخاذ کرد که هر دو را در نظر بگیرد. به‌اختصار، تصمیم نباید فقط برای تومور باشد، بلکه باید به‌صورت جامع، «برای شما» گرفته شود.
- Ruiz-Esteves KN, et al. Immune checkpoint inhibitor–induced diabetes mellitus: epidemiology and management. JAMA Oncol.
- Zhou L, et al. Immune checkpoint inhibitor–induced type 1 diabetes: mechanisms and clinical features. Front Immunol.
- Liu W, et al. Clinical characteristics of immune checkpoint inhibitor–induced autoimmune diabetes. Sci Rep.
- Wu L, et al. Risk factors for checkpoint inhibitor–induced autoimmune diabetes. Diabetes Care.
- Akturk HK, et al. Immune checkpoint inhibitor–induced type 1 diabetes: a systematic review. Diabet Med.
- Martins F, et al. Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors: endocrine complications. Nat Rev Clin Oncol.
- راهنماهای به‌روز ESMO / ASCO برای مدیریت عوارض مرتبط با ایمنی (irAE).
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.