რა არის Belzutifan (Welireg)? FDA-ს დამტკიცება, რეგისტრაცია თურქეთში და ანაზღაურება

• FDA-ს დამტკიცება: დიახ. პირველი დამტკიცების თარიღი: 13 აგვისტო, 2021
• სავაჭრო დასახელება: Welireg
• მოქმედი ნივთიერება: Belzutifan
• მიღების ფორმა: პერორალური (პირის გზით, ტაბლეტი)
• კლასი: HIF-2α-ის (ჰიპოქსიით ინდუცირებადი ფაქტორი-2 ალფა) ინჰიბიტორი
• კატეგორია: სამიზნე მკურნალობა / ანტინეოპლაზიური საშუალება
• მწარმოებელი: Merck & Co., Inc. (MSD)
• ხელმისაწვდომობა თურქეთში: ამჟამად თურქეთში რეგისტრირებული არ არის.
• კიბოს ტიპები, რომელთა დროსაც დამტკიცებულია: Von Hippel-Lindau-ს (VHL) დაავადებასთან დაკავშირებული სიმსივნეები (VHL დაავადებით გამოწვეული, არამეტასტაზური, თუმცა ოპერაციის საჭიროების მქონე მდგომარეობები: თირკმელუჯრედოვანი კარცინომა (RCC), ნათხემის ჰემანგიობლასტომა, პანკრეასის ნეიროენდოკრინული სიმსივნე); შორსწასული თირკმელუჯრედოვანი კარცინომა (RCC); ადგილობრივად გავრცელებული, არარეზექცირებადი ან მეტასტაზური ფეოქრომოციტომის ან პარაგანგლიომის (PPGL) მკურნალობა ზრდასრულებსა და 12 წლის და უფროს პედიატრიულ პაციენტებში.

რა არის Belzutifan (Welireg) და როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

Belzutifan (Welireg) მცირე მოლეკულის, პერორალურად მისაღები HIF-2α-ის (ჰიპოქსიით ინდუცირებადი ფაქტორი-2 ალფა) ინჰიბიტორია, რომელიც ჰიპოქსიასთან დაკავშირებული სიმსივნის წარმოქმნას უმიზნებს. როგორც მოლეკულურ სამიზნეზე მიმართული საშუალება, ის განსაკუთრებით Von Hippel–Lindau-ს (VHL) გენის მუტაციასთან დაკავშირებულ ავთვისებიან სიმსივნეებში გამოიყენება. Belzutifan-მა აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციის (FDA) დამტკიცება 2021 წელს მიიღო და პირველი დამტკიცებული HIF-2α ინჰიბიტორია.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

როდესაც სხეულის ქსოვილებში ჟანგბადის დონე მცირდება, უჯრედები ადაპტაციისთვის HIF-ის (ჰიპოქსიით ინდუცირებადი ფაქტორი) სახელით ცნობილ ცილებს ააქტიურებს. ეს ცილები, განსაკუთრებით სიმსივნურ გარემოში, ხელს უწყობს უჯრედების ზრდას, ახალი სისხლძარღვების წარმოქმნას (ანგიოგენეზს) და გადარჩენას.

ნორმალურ უჯრედებში ეს სისტემა დაბალანსებულად მუშაობს. თუმცა კიბოს ზოგიერთ ტიპში — განსაკუთრებით ისეთი გენეტიკური დარღვევებისას, როგორიცაა Von Hippel-Lindau-ს (VHL) დაავადება — HIF-2α ცილა უკონტროლოდ აქტიურდება. ეს სიმსივნის ზრდის ხელშემწყობ არანორმალურ გარემოს ქმნის.

Belzutifan სპეციალურად ამ ჭარბად აქტიურ HIF-2α ცილას უმიზნებს და ბლოკავს. შედეგად:

• კიბოს უჯრედების ზრდა ნელდება;
• ახალი სისხლძარღვების წარმოქმნა ფერხდება (სიმსივნე ვეღარ იკვებება);
• სიმსივნის გადარჩენის მექანიზმები ითრგუნება.
• ეს მექანიზმი მნიშვნელოვან სამკურნალო უპირატესობას განსაკუთრებით VHL მუტაციის მქონე სიმსივნეებში იძლევა.

FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაცია) დამტკიცების ისტორია

• 14 მაისი, 2025: FDA-მ Merck-ის Welireg (belzutifan) დაამტკიცა ადგილობრივად გავრცელებული, არარეზექცირებადი (ამოკვეთისთვის შეუფერებელი) ან მეტასტაზური ფეოქრომოციტომის ან პარაგანგლიომის (PPGL) მქონე ზრდასრულებისა და 12 წლის და უფროსი პედიატრიული პაციენტების სამკურნალოდ.
• 14 დეკემბერი, 2023: FDA-მ Merck-ის Welireg (belzutifan) დაამტკიცა შორსწასული თირკმელუჯრედოვანი კიბოს (RCC) მქონე პაციენტებისთვის, რომელთა დაავადებაც PD-1 ან PD-L1 ინჰიბიტორისა და VEGF-TKI მკურნალობის შემდეგ პროგრესირებდა.
• 13 აგვისტო, 2021: FDA-მ Welireg (belzutifan) დაამტკიცა Von Hippel-Lindau-ს (VHL) დაავადებასთან დაკავშირებული გარკვეული ტიპის სიმსივნეების სამკურნალოდ.
• 16 მარტი, 2021: Merck-მა HIF-2α ინჰიბიტორ Belzutifan-ისთვის (MK-6482) FDA-სგან ახალი პრეპარატის განაცხადის ფარგლებში პრიორიტეტული განხილვის უფლება მიიღო.

რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთში ჯერ ოფიციალურად რეგისტრირებული არ არის. მისი უცხოეთიდან მიღება შესაძლებელია თურქეთის ჯანდაცვის სამინისტროს სპეციალური ნებართვის პროცედურებით. TİCK-ის უცხოეთიდან მისაღები პრეპარატების სიაში შეტანილი არ არის.

რეზისტენტობის მექანიზმი

• HIF-2α გენში ან ცილის სტრუქტურაში მუტაციის განვითარება: Belzutifan HIF-2α ცილის გარკვეულ მონაკვეთს უკავშირდება და მას აუქმებს. დროთა განმავლობაში HIF-2α გენში შეიძლება ახალი მუტაციები განვითარდეს; მათ belzutifan-ის შეკავშირების ადგილის შეცვლით პრეპარატის ეფექტის შემცირება ან სრული გაუქმება შეუძლია. ამგვარი სტრუქტურული ცვლილებები „შეკავშირების ადგილის მუტაციად“ არის ცნობილი და სამიზნე მკურნალობისადმი რეზისტენტობის ერთ-ერთი ყველაზე გავრცელებული მიზეზია.
• HIF-1α-ისა და სხვა ალტერნატიული გზების გააქტიურება: HIF-2α-ის დათრგუნვის შემდეგ სიმსივნურ უჯრედებს შეუძლიათ მსგავსი ფუნქციის მქონე ალტერნატიული გზების, მაგალითად HIF-1α-ის, გააქტიურება. ამგვარად, HIF-2α-ის დათრგუნვის მიუხედავად, სიმსივნე ზრდისა და ანგიოგენეზის მსგავს პროცესებს სხვა ცილებით აგრძელებს. ეს მექანიზმი სიმსივნეს პრეპარატის მოქმედების გვერდის ავლით მკურნალობისგან თავის არიდების საშუალებას აძლევს.
• VHL ცილის ფუნქციის შემდგომი გაუარესება: VHL დაავადების ან მუტაციის მქონე პაციენტებში სიმსივნის დამთრგუნველი VHL ცილა უკვე არაფუნქციურია. თუმცა პროგრესირებად სიმსივნეებში VHL გენის მუტაციების მეორე ტალღამ ან ეპიგენეტიკურმა ცვლილებებმა პრეპარატის სამიზნე გზები შეიძლება უფრო აგრესიული გახადოს.
• პრეპარატის მეტაბოლიზმის ზრდა ან მასზე წვდომის შემცირება: კიბოს ზოგიერთ უჯრედს დროთა განმავლობაში შეუძლია გაზარდოს belzutifan-ის მეტაბოლიზმის ან უჯრედიდან გამოდევნის ფერმენტები. ამის გამო სიმსივნურ უჯრედში პრეპარატის კონცენტრაცია შეიძლება საკმარის დონეზე ვერ შენარჩუნდეს და ეფექტიანობა შემცირდეს. მაგალითად, CYP2C19 ფერმენტის აქტივობის ზრდამ შეიძლება პრეპარატის უფრო სწრაფი დაშლა გამოიწვიოს.
• სიმსივნის მიკროგარემოს ცვლილება: ჰიპოქსიასთან ადაპტირებული უჯრედები უფრო რეზისტენტული შეიძლება გახდეს იმუნური სისტემის დათრგუნვის, სტრომული დამხმარე უჯრედების მატებისა და სხვა მიზეზებით. ამან სამიზნე მკურნალობის მიმართ გარემოსმიერი (მიკროგარემოდან მომდინარე) რეზისტენტობა შეიძლება შექმნას.

შეწოვა

• პერორალურად (პირის გზით) მიღებისას Belzutifan კარგად შეიწოვება.
• მისი ბიოშეღწევადობა მაღლად მიიჩნევა.
• პლაზმაში მაქსიმალურ კონცენტრაციას (Cmax), ჩვეულებრივ, 3–4 საათში აღწევს.
• საკვებთან ერთად მიღებისას შეწოვის დონის მნიშვნელოვანი ცვლილება არ დაფიქსირებულა, ამიტომ მისი უზმოზე ან საკვებთან მიღება შეიძლება.

განაწილება

• Belzutifan-ის პლაზმის ცილებთან შეკავშირების მაჩვენებელი დაახლოებით 45–60%-ია.
• განაწილების მოცულობა დაახლოებით 81 L-ია, რაც ორგანიზმის ქსოვილებში საშუალო დონის განაწილებაზე მიუთითებს.

მეტაბოლიზმი

• Belzutifan ღვიძლში უმთავრესად CYP2C19, შედარებით ნაკლებად კი CYP3A4 ფერმენტებით მეტაბოლიზდება.
• ამიტომ CYP2C19-სა და CYP3A4-ზე მოქმედ პრეპარატებთან ერთად გამოყენებისას წამალთაშორისი ურთიერთქმედების რისკი არსებობს.
• აქტიური მეტაბოლიტები აღწერილი არ არის; პრეპარატი უმთავრესად უცვლელად ან არააქტიური მეტაბოლიტების სახით გამოიყოფა.

გამოყოფა

• პრეპარატის ელიმინაციის ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½) დაახლოებით 13 საათად განისაზღვრა.
• Belzutifan ძირითადად ღვიძლის გზით მეტაბოლიზდება, ამიტომ თირკმლის ფუნქციის დარღვევისას დოზის მნიშვნელოვანი კორექცია საჭირო არ არის.
• გამოყოფა უმთავრესად ნაღველითა და განავლით ხდება და არა შარდით.

დოზირების ინტერვალი

• ზრდასრულები და 12 წლის და უფროსი პედიატრიული პაციენტები, სხეულის მასით ≥ 40 kg: დღეში ერთხელ 120 mg პერორალურად.
• 12 წლის და უფროსი პედიატრიული პაციენტები, სხეულის მასით < 40 kg: დღეში ერთხელ 80 mg პერორალურად.
• მიიღება პერორალურად, დღეში 1-ჯერ, სასურველია ერთსა და იმავე დროს. 3 ცალი 40 mg-იანი ტაბლეტი 
• პრეპარატის მიღება უზმოზე ან საკვებთან შეიძლება. თუმცა მიღების რეგულარულ დროს ყურადღება უნდა მიექცეს.
• Belzutifan გამოიყენება დაავადების პროგრესირებამდე (გაუარესებამდე) ან აუტანელი გვერდითი მოვლენების გამოვლენამდე.
• ციკლის განსაზღვრული ხანგრძლივობა არ არსებობს; მკურნალობა შეიძლება ხანგრძლივად დაიგეგმოს.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები

• CYP3A4 / CYP2C19-ის ინჰიბიტორები (ბლოკერები): ამ პრეპარატებმა belzutifan-ის ორგანიზმში უფრო ხანგრძლივად დარჩენა და გვერდითი მოვლენების ზრდა შეიძლება გამოიწვიოს. მაგალითად: კეტოკონაზოლი (სოკოს საწინააღმდეგო პრეპარატი), იტრაკონაზოლი, კლარითრომიცინი (ანტიბიოტიკი), ფლუკონაზოლი, რიტონავირი (ანტივირუსული საშუალება). თუ ამგვარი პრეპარატები გამოიყენება, შეიძლება belzutifan-ის დოზის კორექცია გახდეს საჭირო.
• CYP3A4 / CYP2C19-ის ინდუქტორები (დამაჩქარებლები): ამ პრეპარატებმა belzutifan-ის დაშლა შეიძლება დააჩქაროს და მისი ეფექტიანობა შეამციროს. რიფამპინი (ტუბერკულოზის პრეპარატი), კარბამაზეპინი (ეპილეფსიის პრეპარატი), ფენიტოინი, St. John’s Wort (კრაზანა — მცენარეული პროდუქტი). შეძლებისდაგვარად, ეს პრეპარატები მასთან ერთად არ უნდა გამოიყენონ.
• ურთიერთქმედება CYP3A-ს სუბსტრატებთან: Belzutifan-მა ზოგიერთი პრეპარატის მეტაბოლიზმზე შეიძლება იმოქმედოს, განსაკუთრებით CYP3A-ს სუბსტრატებზე. მიდაზოლამი: დამაძინებელი მოქმედების დამამშვიდებელი პრეპარატია. Belzutifan-თან ერთად გამოყენებისას მისი ეფექტი შეიძლება გაძლიერდეს. ამ ჯგუფს მიეკუთვნება ბენზოდიაზეპინები, ზოგიერთი ოპიოიდი და იმუნოსუპრესანტი.
• კონტრაცეპტიული აბები (ჰორმონების შემცველი): Belzutifan-მა ამ საშუალებების ეფექტიანობა შეიძლება შეამციროს. მკურნალობის განმავლობაში უპირატესობა არაჰორმონულ, ბარიერულ მეთოდებს (პრეზერვატივი, სპირალი და სხვა) უნდა მიენიჭოს.
• ანტიკოაგულანტები (სისხლის გამათხელებლები): ვარფარინის მსგავსი პრეპარატების ურთიერთქმედებაზე მონაცემები შეზღუდულია; სისხლდენის რისკი უნდა გაკონტროლდეს.

საყურადღებო მდგომარეობები

• პრეპარატი ყოველდღე ერთსა და იმავე დროს, ექიმის მიერ რეკომენდებული დოზით მიიღეთ. ჩვეულებრივ, დღეში 120 mg (3 ცალი 40 mg-იანი ტაბლეტი).
• შეიძლება უზმოზე ან საკვებთან მიღება.
• გამოტოვებული დოზისას სიფრთხილეა საჭირო: თუ დავიწყებული დოზის დროიდან 12 საათზე ნაკლები გავიდა, დაუყოვნებლივ მიიღეთ. თუ 12 საათზე მეტი გავიდა, ის დოზა გამოტოვეთ და ჩვეულ დროს განაგრძეთ. ერთსა და იმავე დღეს ორმაგი დოზა არ მიიღოთ. თუ მიღების შემდეგ ღებინება გქონდათ, მეორე დოზა აღარ მიიღოთ. დაუყოვნებლივ მიმართეთ თქვენს სამედიცინო გუნდს.
• სისხლის ანალიზები რეგულარულად უნდა ჩატარდეს. განსაკუთრებით კონტროლდება ჰემოგლობინის დონე (ანემია) და ღვიძლის ფუნქცია. შეიძლება ჰიპოქსია (ჟანგბადის დაბალი დონე) განვითარდეს. ქოშინის, თავბრუსხვევის ან სისუსტის მსგავსი ნიშნებისას ექიმს მიმართეთ. საჭიროებისას ჟანგბადის დონე უნდა გაიზომოს.
• ანემია (სისხლნაკლებობა) ხშირი გვერდითი მოვლენაა. ყურადღება უნდა მიექცეს თავბრუსხვევას, ადვილად დაღლასა და სიფერმკრთალეს.
• ყურადღება მიაქციეთ წამალთაშორის ურთიერთქმედებებს, განსაკუთრებით CYP3A4-სა და CYP2C19 ფერმენტებზე მოქმედ პრეპარატებთან (მაგალითად: მიდაზოლამი, რიფამპინი, კეტოკონაზოლი) ერთად მიღებისას. ექიმს შეატყობინეთ ყველა პრეპარატის შესახებ, რომელსაც იღებთ.
• მცირე რაოდენობით ალკოჰოლი, ჩვეულებრივ, პრობლემას არ ქმნის. თუმცა მაინც რეკომენდებულია ექიმთან კონსულტაცია.
• ორსულობა და კონტრაცეფცია: პრეპარატის მიღებისას და შეწყვეტიდან სულ მცირე 1 კვირის განმავლობაში ეფექტიანი კონტრაცეფცია უნდა გამოიყენოთ. ჰორმონების შემცველ კონტრაცეპტიულ მეთოდებს უნდა მოერიდოთ. ორსულობის შემთხვევაში ექიმს დაუყოვნებლივ აცნობეთ. ძუძუთი კვება რეკომენდებული არ არის. მკურნალობისას და ბოლო დოზიდან 1 კვირის განმავლობაში ძუძუთი არ კვებოთ.
• თავბრუსხვევამ და სისუსტემ ავტომობილის ან მექანიზმების მართვაზე შეიძლება იმოქმედოს. ამგვარი საქმიანობისას სიფრთხილეა საჭირო.

გვერდითი მოვლენები

• სისხლის წითელი უჯრედების დაბალი რაოდენობა (ანემია): 83%
• დაღლილობა (fatigue): 32%
• გულისრევა: 18%
• ყაბზობა: 17%
• ხელების ან ფეხების შეშუპება: 16%
• ქოშინი: 15%
• ზურგის ტკივილი: 15%
• სახსრების ტკივილი: 15%
• კუნთების სისუსტე: 15%
• მადის დაქვეითება: 15%
• სისხლში ჟანგბადის დაბალი დონე (ჰიპოქსია): 15%
• ღებინება: 13%
• თავბრუსხვევა: 12%
• ღვიძლის ფუნქციური ტესტების მატება: 12%
• თავის ტკივილი: 12%
• დიარეა: 12%
• სისხლში კრეატინინის მატება: 9%
• ხველა: 8%
• ქავილი: 8%
• ცხელება: 6%
• კანის გამონაყარი: 5%
• სისხლში ტრიგლიცერიდების დონის მატება: 4%
• პირის ლორწოვანის ანთება (მუკოზიტი): 4%
• სისხლში შაქრის მაღალი დონე (ჰიპერგლიკემია): 3%