Belzutifan (Welireg) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet İlk Onay Tarihi: 13 Ağustos 2021
- Ticari Adı: Welireg
- Etken Madde: Belzutifan
- Uygulama Şekli: Oral (ağız yoluyla, tablet)
- Sınıfı: HIF-2α (hipoksiyle indüklenen faktör-2 alfa) inhibitörü
- Kategori: Hedefe yönelik tedavi / Antineoplastik ajan
- Üretici: Merck & Co., Inc. (MSD)
- Türkiye Dağılımı: Şu anda Türkiye ‘de ruhsatlı değildir.
- Onaylı Olduğu Kanserler: Von Hippel-Lindau (VHL) Hastalığı ile İlişkili Tümörler( VHL hastalığına bağlı olup metastatik olmayan ancak cerrahiye ihtiyaç duyulan durumlar, Renal hücreli karsinom (RCC), Serebellar hemanjiyoblastom, Pankreatik nöroendokrin tümör), İleri Evre Renal Hücreli Karsinom (RCC)
Belzutifan (Welireg) Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Belzutifan (Welireg), hipoksiyle ilişkili tümör oluşumunu hedef alan, küçük moleküllü, oral yolla kullanılan bir HIF-2α (hypoxia-inducible factor-2 alpha) inhibitörüdür. Moleküler hedefe yönelik bir ajan olarak, özellikle Von Hippel–Lindau (VHL) gen mutasyonu ile ilişkili malignitelerde kullanılır. Belzutifan, 2021 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onay almıştır ve ilk onaylanan HIF-2α inhibitörüdür.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Vücut dokularında oksijen seviyesi düştüğünde, hücreler buna uyum sağlamak için HIF (Hypoxia-Inducible Factor) adlı proteinleri devreye sokar. Bu proteinler, özellikle tümör ortamında, hücrelerin büyümesini, yeni damar oluşumunu (anjiyogenez) ve hayatta kalmasını teşvik eder.
Normal hücrelerde bu sistem dengeli çalışır. Ancak bazı kanser türlerinde – özellikle Von Hippel-Lindau (VHL) hastalığı gibi genetik bozukluklarda – HIF-2α adlı bu protein kontrolsüz bir şekilde aktif hale gelir. Bu da tümör büyümesini destekleyen anormal bir ortam oluşturur.
Belzutifan, bu aşırı aktif HIF-2α proteinini özel olarak hedef alır ve bloke eder.Böylece:
- Kanser hücrelerinin büyümesi yavaşlar
- Yeni damar oluşumu engellenir (tümör beslenemez)
- Tümörün hayatta kalma mekanizmaları baskılanır
- Özellikle VHL mutasyonuna sahip tümörlerde, bu mekanizma belirgin bir tedavi avantajı sağlar.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 14 Aralık 2023: FDA, Merck’in Welireg (belzutifan) adlı ilacını, PD-1 veya PD-L1 inhibitörü ve bir VEGF-TKI tedavisinden sonra hastalığı ilerleyen ileri evre böbrek hücreli kanser (RCC) hastalarının tedavisi için onayladı.
- 13 Ağustos 2021: FDA, Welireg (belzutifan) adlı ilacı, belirli türde Von Hippel-Lindau (VHL) hastalığı ile ilişkili tümörlerin tedavisi için onayladı.
- 16 Mart 2021: Merck, HIF-2α inhibitörü Belzutifan (MK-6482) için FDA'dan Yeni İlaç Başvurusu kapsamında öncelikli inceleme hakkı aldı.
Türkiye Ruhsatı
Türkiye'de henüz resmi olarak ruhsatlandırılmamıştır. Sağlık Bakanlığı'nın özel izin prosedürleri kapsamında yurt dışından temin edilebilir. TİCK yurtdışı ilaç listesinde bulunmamaktadır.
Direnç Mekanizması
- HIF-2α Geninde veya Protein Yapısında Mutasyon Gelişimi: Belzutifan, HIF-2α proteininin belirli bir bölgesine bağlanarak onu inaktive eder.Zamanla, HIF-2α geninde yeni mutasyonlar gelişebilir ve bu mutasyonlar belzutifan’ın bağlanma yerini değiştirerek ilacın etkisini azaltabilir veya tamamen ortadan kaldırabilir.Bu tür yapısal değişiklikler, “bağlanma yeri mutasyonu” olarak bilinir ve hedefe yönelik tedavilerde en yaygın direnç nedenlerinden biridir.
- HIF-1α ve Diğer Alternatif Yolakların Aktivasyonu: HIF-2α'nın baskılanması sonrası, tümör hücreleri HIF-1α gibi benzer işlev gören alternatif yollakları aktive edebilir. Böylece tümör, HIF-2α baskılansa da büyüme ve anjiyogenez gibi süreçleri farklı proteinler üzerinden sürdürebilir. Bu mekanizma, tümörün ilaç bypass’ı yaparak tedaviden kaçınmasına neden olur.
- VHL Proteininin İşlevinin Daha da Bozulması: VHL hastalığı veya mutasyonu olan hastalarda zaten tümör baskılayıcı VHL proteini işlevsizdir.Ancak ilerleyen tümörlerde, VHL genindeki ikinci dalga mutasyonlar veya epigenetik değişiklikler, ilacın hedeflediği yolakların daha agresif hale gelmesine yol açabilir.
- İlaç Metabolizmasının Artması veya İlaca Erişimin Azalması: Bazı tümör hücreleri zamanla belzutifan’ı metabolize eden veya hücre dışına atan enzimleri artırabilir. Bu durum, ilaç konsantrasyonunun tümör hücresinde yeterli düzeyde kalmamasına ve dolayısıyla etkinliğin azalmasına neden olabilir.Örneğin, CYP2C19 enzim aktivitesinde artış, ilacın daha hızlı yıkımına yol açabilir.
- Tümör Mikrosim Ortamında Değişim: Hipoksiye adapte olmuş hücreler, bağışıklık sistemi baskılanması, stromal destek hücrelerinin artışı gibi nedenlerle daha dirençli hale gelebilir.Bu, hedefe yönelik tedavilere karşı çevresel direnç (mikroçevre kaynaklı direnç) oluşturabilir.
Emilim
- Belzutifan oral (ağız yoluyla) alındığında iyi emilir.
- Biyoyararlanımı yüksek kabul edilir.
- Maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmax) genellikle 3–4 saat içinde ulaşılır.
- Gıda ile birlikte alındığında emilim düzeyinde anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir, bu nedenle aç ya da tok alınabilir.
Dağılım
- Belzutifan’ın plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %45–60 civarındadır.
- Dağılım hacmi yaklaşık 81 L olup, bu da vücut dokularına orta düzeyde dağıldığını gösterir.
Metabolizma
- Belzutifan, karaciğerde başta CYP2C19 ve daha az oranda CYP3A4 enzimleri tarafından metabolize edilir.
- Bu nedenle, CYP2C19 ve CYP3A4’ü etkileyen ilaçlarla birlikte kullanıldığında ilaç etkileşimi riski vardır.
- Aktif metabolitleri tanımlanmış değildir; ilaç esas olarak değişmeden ya da inaktif metabolitler halinde atılır.
Atılım
- İlacın eliminasyon yarı ömrü (t½) yaklaşık 13 saat olarak belirlenmiştir.
- Belzutifan, esas olarak karaciğer yoluyla metabolize edilir, bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluklarında ciddi doz ayarlaması gerekmez.
- Atılım, büyük oranda idrar yoluyla değil, safra ve dışkı yoluyla gerçekleşir.
Doz Aralığı
- Günlük Doz: 120 mg
- Tablet Formu: 40 mg film kaplı tabletler
- Kullanım Şekli: Ağız yoluyla, günde 1 defa, tercihen günün aynı saatinde alınır
- Doz Rejimi: 3 adet 40 mg tablet = toplam 120 mg/gün
- İlaç aç ya da tok karnına alınabilir. Ancak düzenli kullanım saatine dikkat edilmelidir.
- Belzutifan, hastalık progresyonu (ilerleme) veya tolere edilemeyen yan etkiler görülene kadar kullanılır.
- Belirli bir kür süresi yoktur, tedavi uzun süreli olarak planlanabilir.
İlaç Etkileşimleri
- CYP3A4 / CYP2C19 İnhibitörleri (Bloklayıcılar): Bu ilaçlar belzutifan’ın vücutta daha uzun süre kalmasına ve yan etkilerinin artmasına neden olabilir.Örneğin;Ketokonazol (mantar ilacı), Itrakonazol, Klaritromisin (antibiyotik), Flukonazol, Ritonavir (antiviral). Bu tür ilaçlar kullanılıyorsa, belzutifan dozunun ayarlanması gerekebilir.
- CYP3A4 / CYP2C19 İndükleyicileri (Hızlandırıcılar): Bu ilaçlar belzutifan’ın daha hızlı yıkılmasına neden olabilir, bu da etkinliğini azaltabilir.Rifampin (tüberküloz ilacı), Karbamazepin (epilepsi ilacı), Fenitoin, St. John’s Wort (Sarı kantaron – bitkisel ürün. Bu ilaçlar mümkünse birlikte kullanılmamalıdır.
- CYP3A Substratları ile Etkileşim: Belzutifan, bazı ilaçların metabolizmasını etkileyebilir, özellikle CYP3A substratlarını. Midazolam; Uyuşturucu etkili sakinleştirici bir ilaçtır. Belzutifan ile birlikte kullanıldığında etkisi artabilir.Benzodiazepinler, bazı opioidler ve immünsüpresanlar bu gruba dahildir.
- Doğum kontrol hapları (hormon içerikli): Belzutifan bu ilaçların etkinliğini azaltabilir. Tedavi süresince hormon içermeyen, bariyer yöntemler (kondom, spiral vb.) tercih edilmelidir.
- Antikoagülanlar (kan sulandırıcılar): Warfarin gibi ilaçlarla etkileşimi hakkında sınırlı veri vardır; kanama riski izlenmelidir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- İlacı her gün aynı saatte ve doktorun önerdiği dozda alın. Genellikle 120 mg/gün (3 adet 40 mg tablet).
- Aç veya tok karnına alınabilir.
- Doz atlandığında dikkatli olun; Eğer unutulan dozun üzerinden 12 saatten az geçtiyse, dozu hemen alın. 12 saatten fazla geçtiyse, o dozu atlayın ve normal zamanında devam edin. Aynı gün içinde çift doz almayın. İlacı aldıktan sonra kusarsanız, ikinci bir doz almayın. Hemen sağlık ekibinize danışın.
- Kan tahlilleri düzenli olarak yapılmalıdır. Özellikle hemoglobin düzeyi (anemi) ve karaciğer fonksiyonları takip edilir. Hipoksi (oksijen düşüklüğü) gelişebilir. Nefes darlığı, baş dönmesi, halsizlik gibi belirtilerde doktora başvurun. Gerekirse oksijen seviyesi ölçümleri yapılmalıdır.
- Anemi (kansızlık) sık görülen bir yan etkidir. Baş dönmesi, çabuk yorulma, solukluk gibi belirtiler izlenmelidir.
- İlaç etkileşimlerine dikkat edin; Özellikle CYP3A4 ve CYP2C19 enzimlerini etkileyen ilaçlar (örneğin: midazolam, rifampin, ketokonazol) ile birlikte kullanırken dikkatli olun. Tüm kullandığınız ilaçları doktorunuza bildirin.
- Alkol kullanımı (az miktarda) genellikle sorun oluşturmaz. Ancak yine de hekiminize danışmanız önerilir.
- Hamilelik ve doğum kontrolü: İlacı kullanırken ve bıraktıktan sonra en az 1 hafta boyunca etkili doğum kontrolü kullanılmalıdır.Hormon içeren doğum kontrol yöntemlerinden kaçınılmalıdır.Gebelik oluşursa derhal doktorunuza bildirin. Emzirme önerilmez.Tedavi sırasında ve son dozdan sonraki 1 hafta boyunca emzirmeyin.
- Baş dönmesi, halsizlik gibi belirtiler araç veya makine kullanmayı etkileyebilir. Bu tarz işlerde dikkatli olunmalıdır.
Yan Etkiler
- Düşük kırmızı kan hücresi sayısı (anemi): %83
- Yorgunluk (fatigue): %32
- Bulantı: %18
- Kabızlık: %17
- Kol veya bacaklarda şişlik: %16
- Nefes darlığı: %15
- Sırt ağrısı: %15
- Eklem ağrısı: %15
- Kas zayıflığı: %15
- İştah azalması: %15
- Düşük kan oksijen düzeyi (hipoksi): %15
- Kusma: %13
- Baş dönmesi: %12
- Karaciğer fonksiyon testlerinde yükseklik: %12
- Baş ağrısı: %12
- İshal: %12
- Kanda kreatinin artışı: %9
- Öksürük: %8
- Kaşıntı: %8
- Ateş: %6
- Cilt döküntüsü: %5
- Kandaki trigliserid seviyesinde artış: %4
- Ağız mukozasında iltihap (mukozit): %4
- Yüksek kan şekeri (hiperglisemi): %3
