بلزوتیفان (Welireg) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: بله؛ تاریخ نخستین تأیید: 13 اوت 2021
• نام تجاری: Welireg
• مادهٔ مؤثره: Belzutifan
• روش مصرف: خوراکی (از راه دهان، قرص)
• رده: مهارکنندهٔ HIF-2α (فاکتور-2 آلفای القاشونده با هیپوکسی)
• دسته: درمان هدفمند / عامل ضدنئوپلاستیک
• تولیدکننده: Merck & Co., Inc. (MSD)
• عرضه در ترکیه: در حال حاضر در ترکیه مجوز ندارد.
• سرطان‌هایی که برای آن‌ها تأیید شده است: تومورهای مرتبط با بیماری Von Hippel-Lindau (VHL) (موارد مرتبط با بیماری VHL که متاستاتیک نیستند اما به جراحی نیاز دارند؛ کارسینوم سلول کلیوی (RCC)، همانژیوبلاستوم مخچه و تومور نورواندوکرین پانکراس)، کارسینوم سلول کلیوی (RCC) پیشرفته، و درمان فئوکروموسیتوم یا پاراگانگلیوم (PPGL) موضعی پیشرفته، غیرقابل برداشت یا متاستاتیک در بیماران بزرگسال و کودکان 12 ساله و بالاتر

بلزوتیفان (Welireg) چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

بلزوتیفان (Welireg) یک مهارکنندهٔ کوچک‌مولکول و خوراکی HIF-2α (hypoxia-inducible factor-2 alpha) است که تشکیل تومور مرتبط با هیپوکسی را هدف قرار می‌دهد. این عامل با هدف‌گیری مولکولی، به‌ویژه در بدخیمی‌های مرتبط با جهش ژن Von Hippel–Lindau (VHL) استفاده می‌شود. بلزوتیفان در سال 2021 از سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) تأیید گرفت و نخستین مهارکنندهٔ تأییدشدهٔ HIF-2α است.

سازوکار اثر آن چگونه است؟

هنگامی که سطح اکسیژن در بافت‌های بدن کاهش می‌یابد، سلول‌ها برای سازگاری با این وضعیت، پروتئین‌هایی به نام HIF (Hypoxia-Inducible Factor) را فعال می‌کنند. این پروتئین‌ها، به‌خصوص در محیط تومور، رشد سلول‌ها، تشکیل عروق جدید (رگ‌زایی) و بقای آن‌ها را تحریک می‌کنند.

در سلول‌های طبیعی این سامانه به‌صورت متعادل عمل می‌کند. اما در برخی انواع سرطان، به‌ویژه اختلالات ژنتیکی مانند بیماری Von Hippel-Lindau (VHL)، این پروتئین به نام HIF-2α به‌طور کنترل‌نشده فعال می‌شود. این وضعیت محیطی غیرطبیعی ایجاد می‌کند که از رشد تومور حمایت می‌کند.

بلزوتیفان به‌طور اختصاصی این پروتئین بیش‌فعال HIF-2α را هدف قرار می‌دهد و مسدود می‌کند. در نتیجه:

• رشد سلول‌های سرطانی کند می‌شود
• تشکیل عروق جدید مهار می‌شود (تومور تغذیه نمی‌شود)
• سازوکارهای بقای تومور سرکوب می‌شوند
• این سازوکار به‌ویژه در تومورهای دارای جهش VHL مزیت درمانی قابل‌توجهی فراهم می‌کند.

تاریخچهٔ تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 14 مه 2025: FDA داروی Welireg (بلزوتیفان) شرکت Merck را برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان 12 ساله و بالاتر مبتلا به فئوکروموسیتوم یا پاراگانگلیوم (PPGL) موضعی پیشرفته، غیرقابل برداشت (نامناسب برای رزکسیون) یا متاستاتیک تأیید کرد.
• 14 دسامبر 2023: FDA داروی Welireg (بلزوتیفان) شرکت Merck را برای درمان بیماران مبتلا به سرطان سلول کلیوی (RCC) پیشرفته که بیماری آن‌ها پس از درمان با مهارکنندهٔ PD-1 یا PD-L1 و یک VEGF-TKI پیشرفت کرده است، تأیید کرد.
• 13 اوت 2021: FDA داروی Welireg (بلزوتیفان) را برای درمان انواع معینی از تومورهای مرتبط با بیماری Von Hippel-Lindau (VHL) تأیید کرد.
• 16 مارس 2021: Merck در چارچوب درخواست داروی جدید برای مهارکنندهٔ HIF-2α، یعنی Belzutifan (MK-6482)، از FDA حق بررسی با اولویت دریافت کرد.

مجوز در ترکیه

هنوز در ترکیه به‌طور رسمی مجوز نگرفته است. در چارچوب فرایندهای مجوز ویژهٔ وزارت بهداشت ترکیه می‌توان آن را از خارج از کشور تهیه کرد. در فهرست داروهای خارجی TİCK قرار ندارد.

سازوکار مقاومت

• ایجاد جهش در ژن HIF-2α یا ساختار پروتئین: بلزوتیفان با اتصال به بخش مشخصی از پروتئین HIF-2α آن را غیرفعال می‌کند. با گذشت زمان ممکن است جهش‌های جدیدی در ژن HIF-2α ایجاد شوند و با تغییر محل اتصال بلزوتیفان، اثر دارو را کاهش دهند یا کاملاً از بین ببرند. این نوع تغییرات ساختاری «جهش محل اتصال» نامیده می‌شوند و از شایع‌ترین علل مقاومت به درمان‌های هدفمند هستند.
• فعال‌شدن HIF-1α و دیگر مسیرهای جایگزین: پس از سرکوب HIF-2α، سلول‌های تومور می‌توانند مسیرهای جایگزین با عملکرد مشابه، مانند HIF-1α، را فعال کنند. بنابراین تومور حتی با سرکوب HIF-2α نیز می‌تواند فرایندهایی مانند رشد و رگ‌زایی را از طریق پروتئین‌های دیگر ادامه دهد. این سازوکار باعث می‌شود تومور با دورزدن اثر دارو از درمان بگریزد.
• اختلال بیشتر در عملکرد پروتئین VHL: در بیماران مبتلا به بیماری یا جهش VHL، پروتئین سرکوبگر تومور VHL از قبل فاقد عملکرد است. اما در تومورهای در حال پیشرفت، موج دوم جهش‌های ژن VHL یا تغییرات اپی‌ژنتیکی می‌توانند مسیرهایی را که دارو هدف می‌گیرد تهاجمی‌تر کنند.
• افزایش متابولیسم دارو یا کاهش دسترسی به آن: برخی سلول‌های تومور ممکن است با گذشت زمان مقدار آنزیم‌هایی را افزایش دهند که بلزوتیفان را متابولیزه می‌کنند یا آن را از سلول بیرون می‌رانند. این وضعیت می‌تواند مانع باقی‌ماندن غلظت کافی دارو در سلول تومور شود و در نتیجه اثربخشی آن را کاهش دهد. برای مثال، افزایش فعالیت آنزیم CYP2C19 ممکن است تجزیهٔ سریع‌تر دارو را در پی داشته باشد.
• تغییر در ریزمحیط تومور: سلول‌های سازگارشده با هیپوکسی ممکن است به دلایلی مانند سرکوب دستگاه ایمنی و افزایش سلول‌های حمایتی استروما مقاوم‌تر شوند. این وضعیت می‌تواند در برابر درمان‌های هدفمند، مقاومت محیطی (مقاومت ناشی از ریزمحیط) ایجاد کند.

جذب

• بلزوتیفان هنگام مصرف خوراکی (از راه دهان) به‌خوبی جذب می‌شود.
• فراهمی زیستی آن بالا در نظر گرفته می‌شود.
• معمولاً طی 3–4 ساعت به حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) می‌رسد.
• مصرف همراه غذا تغییر معناداری در میزان جذب ایجاد نکرده است؛ بنابراین می‌توان آن را با معدهٔ خالی یا همراه غذا مصرف کرد.

توزیع

• میزان اتصال بلزوتیفان به پروتئین‌های پلاسما حدود %45–60 است.
• حجم توزیع آن حدود 81 L است که نشان‌دهندهٔ توزیع متوسط آن در بافت‌های بدن است.

متابولیسم

• بلزوتیفان در کبد عمدتاً به‌وسیلهٔ آنزیم CYP2C19 و به میزان کمتر CYP3A4 متابولیزه می‌شود.
• بنابراین هنگام مصرف هم‌زمان با داروهای مؤثر بر CYP2C19 و CYP3A4 خطر تداخل دارویی وجود دارد.
• متابولیت فعالی برای آن شناسایی نشده است؛ دارو عمدتاً به‌صورت تغییرنیافته یا به شکل متابولیت‌های غیرفعال دفع می‌شود.

دفع

• نیمه‌عمر حذف دارو (t½) حدود 13 ساعت تعیین شده است.
• بلزوتیفان عمدتاً از طریق کبد متابولیزه می‌شود؛ بنابراین در اختلال عملکرد کلیه به تنظیم عمدهٔ دوز نیاز نیست.
• دفع عمدتاً از طریق صفرا و مدفوع انجام می‌شود، نه از راه ادرار.

محدودهٔ دوز

• بزرگسالان و کودکان 12 ساله و بالاتر با وزن بدن ≥ 40 kg: روزی یک‌بار 120 mg به‌صورت خوراکی مصرف می‌شود.
• کودکان 12 ساله و بالاتر با وزن بدن < 40 kg: روزی یک‌بار 80 mg به‌صورت خوراکی مصرف می‌شود.
• روزی 1 بار از راه دهان و ترجیحاً در ساعت ثابتی از روز مصرف می‌شود؛ 3 قرص 40 mg 
• دارو را می‌توان با معدهٔ خالی یا همراه غذا مصرف کرد. بااین‌حال باید ساعت مصرف منظم رعایت شود.
• بلزوتیفان تا زمان پیشرفت بیماری یا بروز عوارض جانبی غیرقابل تحمل مصرف می‌شود.
• مدت دورهٔ مشخصی ندارد و می‌توان درمان را به‌صورت بلندمدت برنامه‌ریزی کرد.

تداخل‌های دارویی

• مهارکننده‌های CYP3A4 / CYP2C19 (مسدودکننده‌ها): این داروها ممکن است باعث شوند بلزوتیفان مدت بیشتری در بدن باقی بماند و عوارض جانبی آن افزایش یابد. برای مثال: کتوکونازول (داروی ضدقارچ), ایتراکونازول, کلاریترومایسین (آنتی‌بیوتیک)، فلوکونازول و ریتوناویر (ضدویروس). در صورت مصرف این داروها ممکن است تنظیم دوز بلزوتیفان لازم باشد.
• القاکننده‌های CYP3A4 / CYP2C19 (تسریع‌کننده‌ها): این داروها ممکن است تجزیهٔ بلزوتیفان را سریع‌تر کنند و در نتیجه اثربخشی آن را کاهش دهند. ریفامپین (داروی سل), کاربامازپین (داروی صرع), فنی‌توئین, St. John’s Wort (گل راعی – فرآوردهٔ گیاهی. در صورت امکان نباید این داروها هم‌زمان مصرف شوند.
• تداخل با سوبستراهای CYP3A: بلزوتیفان ممکن است بر متابولیسم برخی داروها، به‌ویژه سوبستراهای CYP3A، اثر بگذارد. میدازولام دارویی آرام‌بخش با اثر بی‌حس‌کننده است. هنگام مصرف هم‌زمان با بلزوتیفان ممکن است اثر آن افزایش یابد. بنزودیازپین‌ها، برخی اپیوئیدها و داروهای سرکوبگر ایمنی در این گروه قرار دارند.
• قرص‌های پیشگیری از بارداری (حاوی هورمون): بلزوتیفان ممکن است اثربخشی این داروها را کاهش دهد. در طول درمان باید روش‌های غیرهورمونی و سدّی (کاندوم، وسیلهٔ داخل رحمی و مانند آن) ترجیح داده شوند.
• داروهای ضدانعقاد (رقیق‌کننده‌های خون): داده‌ها دربارهٔ تداخل با داروهایی مانند وارفارین محدود است؛ خطر خون‌ریزی باید پایش شود.

مواردی که باید به آن‌ها توجه کرد

• دارو را هر روز در ساعت ثابت و با دوز توصیه‌شدهٔ پزشک مصرف کنید؛ معمولاً 120 mg در روز (3 قرص 40 mg).
• می‌توان آن را با معدهٔ خالی یا همراه غذا مصرف کرد.
• در صورت فراموش‌کردن دوز احتیاط کنید؛ اگر کمتر از 12 ساعت از دوز فراموش‌شده گذشته است، آن را بلافاصله مصرف کنید. اگر بیش از 12 ساعت گذشته است، آن دوز را کنار بگذارید و در زمان معمول ادامه دهید. در یک روز دوز دوبرابر مصرف نکنید. اگر پس از مصرف دارو استفراغ کردید، دوز دوم مصرف نکنید و فوراً با تیم درمان خود مشورت کنید.
• آزمایش‌های خون باید به‌طور منظم انجام شوند. به‌ویژه سطح هموگلوبین (کم‌خونی) و عملکرد کبد پایش می‌شود. ممکن است هیپوکسی (کاهش اکسیژن) ایجاد شود. در صورت بروز علائمی مانند تنگی نفس، سرگیجه و ضعف به پزشک مراجعه کنید. در صورت نیاز باید میزان اکسیژن اندازه‌گیری شود.
• کم‌خونی از عوارض جانبی شایع است. علائمی مانند سرگیجه، زود خسته‌شدن و رنگ‌پریدگی باید پایش شوند.
• به تداخل‌های دارویی توجه کنید؛ به‌ویژه هنگام مصرف هم‌زمان داروهای مؤثر بر آنزیم‌های CYP3A4 و CYP2C19، مانند میدازولام، ریفامپین و کتوکونازول، احتیاط کنید. تمام داروهای مصرفی خود را به پزشک اطلاع دهید.
• مصرف مقدار کمی الکل معمولاً مشکلی ایجاد نمی‌کند؛ بااین‌حال توصیه می‌شود با پزشک خود مشورت کنید.
• بارداری و پیشگیری از بارداری: در زمان مصرف دارو و دست‌کم تا 1 هفته پس از قطع آن باید از روش مؤثر پیشگیری از بارداری استفاده شود. از روش‌های حاوی هورمون باید پرهیز کرد. در صورت بارداری فوراً به پزشک اطلاع دهید. شیردهی توصیه نمی‌شود. در طول درمان و تا 1 هفته پس از آخرین دوز، به کودک شیر ندهید.
• علائمی مانند سرگیجه و ضعف ممکن است بر رانندگی یا کار با دستگاه‌ها اثر بگذارند. هنگام انجام این کارها باید احتیاط شود.

عوارض جانبی

• کاهش تعداد گلبول‌های قرمز (کم‌خونی): %83
• خستگی (fatigue): %32
• تهوع: %18
• یبوست: %17
• تورم دست‌ها یا پاها: %16
• تنگی نفس: %15
• کمردرد: %15
• درد مفاصل: %15
• ضعف عضلانی: %15
• کاهش اشتها: %15
• کاهش سطح اکسیژن خون (هیپوکسی): %15
• استفراغ: %13
• سرگیجه: %12
• بالارفتن نتایج آزمایش‌های عملکرد کبد: %12
• سردرد: %12
• اسهال: %12
• افزایش کراتینین خون: %9
• سرفه: %8
• خارش: %8
• تب: %6
• بثورات پوستی: %5
• افزایش سطح تری‌گلیسرید خون: %4
• التهاب مخاط دهان (موکوزیت): %4
• قند خون بالا (هیپرگلیسمی): %3