Что такое белзутифан (Welireg)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение в Турции

• Одобрение FDA: Да. Первое одобрение: 13 августа 2021 года
• Торговое название: Welireg
• Действующее вещество: Белзутифан
• Способ применения: Перорально, в виде таблеток
• Класс: Ингибитор HIF-2α — индуцируемого гипоксией фактора-2 альфа
• Категория: Таргетная терапия / противоопухолевое средство
• Производитель: Merck & Co., Inc. (MSD)
• Доступность в Турции: В настоящее время в Турции не зарегистрирован.
• Одобренные онкологические показания: опухоли, связанные с болезнью фон Гиппеля—Линдау (VHL), в том числе неметастатические опухоли при VHL, требующие хирургического лечения: почечно-клеточный рак (RCC), гемангиобластома мозжечка, нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы; распространённый почечно-клеточный рак (RCC); местнораспространённая, неоперабельная либо метастатическая феохромоцитома или параганглиома (PPGL) у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше.

Что такое белзутифан (Welireg) и как он действует?

Белзутифан (Welireg) — низкомолекулярный пероральный ингибитор HIF-2α, индуцируемого гипоксией фактора-2 альфа, воздействующий на связанные с гипоксией механизмы образования опухолей. Как молекулярно-таргетный препарат он применяется прежде всего при злокачественных опухолях, связанных с мутацией гена фон Гиппеля—Линдау (VHL). Белзутифан был одобрен FDA в 2021 году и стал первым одобренным ингибитором HIF-2α.

Каков механизм действия?

Когда уровень кислорода в тканях снижается, клетки для адаптации активируют белки HIF — факторы, индуцируемые гипоксией. Эти белки, особенно в опухолевом микроокружении, способствуют росту и выживанию клеток, а также образованию новых сосудов, ангиогенезу.

В нормальных клетках эта система сбалансирована. Но при некоторых видах рака, особенно при генетических нарушениях, таких как болезнь фон Гиппеля—Линдау (VHL), белок HIF-2α становится неконтролируемо активным. Это создаёт аномальные условия, поддерживающие рост опухоли.

Белзутифан избирательно воздействует на чрезмерно активный белок HIF-2α и блокирует его. В результате:

• Замедляется рост раковых клеток;
• Подавляется образование новых сосудов, лишая опухоль питания;
• Подавляются механизмы выживания опухоли.
• Особенно при опухолях с мутацией VHL этот механизм обеспечивает выраженное терапевтическое преимущество.

История одобрения FDA — Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США

• 14 мая 2025 года: FDA одобрило Welireg (белзутифан) компании Merck для лечения взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше с местнораспространённой, неоперабельной, то есть не подлежащей резекции, либо метастатической феохромоцитомой или параганглиомой (PPGL).
• 14 декабря 2023 года: FDA одобрило Welireg (белзутифан) компании Merck для лечения распространённого почечно-клеточного рака (RCC) с прогрессированием после ингибитора PD-1 или PD-L1 и терапии VEGF-TKI.
• 13 августа 2021 года: FDA одобрило Welireg (белзутифан) для лечения определённых опухолей, связанных с болезнью фон Гиппеля—Линдау (VHL).
• 16 марта 2021 года: Merck получила от FDA приоритетное рассмотрение заявки на регистрацию нового препарата, ингибитора HIF-2α белзутифана (MK-6482).

Регистрация в Турции

В Турции препарат пока официально не зарегистрирован. Его можно получать из-за рубежа по специальным разрешительным процедурам Министерства здравоохранения. В перечень зарубежных лекарств TİTCK он не включён.

Механизмы резистентности

• Возникновение мутаций гена или изменение структуры белка HIF-2α: Белзутифан связывается с определённым участком HIF-2α и инактивирует его. Со временем в гене HIF-2α могут возникать новые мутации, изменяющие участок связывания белзутифана и ослабляющие либо полностью устраняющие действие препарата. Такие структурные изменения известны как мутации участка связывания и относятся к наиболее распространённым причинам резистентности к таргетной терапии.
• Активация HIF-1α и других альтернативных путей: После подавления HIF-2α опухолевые клетки могут активировать альтернативные пути со сходными функциями, например HIF-1α. Таким образом, даже при подавлении HIF-2α опухоль может поддерживать рост и ангиогенез с помощью других белков. Этот обходной механизм позволяет ей избегать воздействия терапии.
• Дальнейшее нарушение функции белка VHL: При болезни или мутации VHL функция опухолевого супрессора VHL уже нарушена. Однако в прогрессирующих опухолях дополнительные мутации гена VHL или эпигенетические изменения могут делать пути, на которые направлен препарат, ещё более агрессивными.
• Усиление метаболизма препарата или уменьшение его доступности: Со временем некоторые опухолевые клетки могут повышать уровень ферментов, метаболизирующих белзутифан либо выводящих его из клетки. Из-за этого концентрация препарата в опухолевой клетке может становиться недостаточной, а эффективность — снижаться. Например, повышение активности CYP2C19 может ускорять распад препарата.
• Изменение опухолевого микроокружения: Клетки, адаптировавшиеся к гипоксии, могут становиться более устойчивыми из-за подавления иммунитета и увеличения числа поддерживающих стромальных клеток. Это создаёт обусловленную микроокружением резистентность к таргетной терапии.

Всасывание

• Белзутифан хорошо всасывается после приёма внутрь.
• Его биодоступность считается высокой.
• Максимальная концентрация в плазме (Cmax) обычно достигается через 3–4 часа.
• Приём с пищей существенно не изменял уровень всасывания, поэтому препарат можно принимать натощак или во время еды.

Распределение

• Связывание белзутифана с белками плазмы составляет примерно 45–60%.
• Объём распределения — около 81 L, что указывает на умеренное распределение в тканях организма.

Метаболизм

• Белзутифан метаболизируется в печени преимущественно CYP2C19 и в меньшей степени CYP3A4.
• Поэтому при сочетании с лекарствами, влияющими на CYP2C19 и CYP3A4, существует риск взаимодействий.
• Активные метаболиты не описаны; препарат выводится преимущественно в неизменённом виде либо в форме неактивных метаболитов.

Выведение

• Период полувыведения (t½) составляет примерно 13 часов.
• Белзутифан метаболизируется преимущественно в печени, поэтому при нарушении функции почек значительная коррекция дозы не требуется.
• Выведение происходит в основном через желчь и кал, а не с мочой.

Дозирование

• Взрослые и дети в возрасте 12 лет и старше с массой тела ≥ 40 kg: 120 mg внутрь один раз в сутки.
• Дети в возрасте 12 лет и старше с массой тела < 40 kg: 80 mg внутрь один раз в сутки.
• Приём внутрь 1 раз в сутки, желательно в одно и то же время: 3 таблетки по 40 mg. 
• Препарат можно принимать натощак или с пищей, соблюдая регулярное время приёма.
• Белзутифан применяют до прогрессирования заболевания или возникновения непереносимых нежелательных явлений.
• Фиксированной продолжительности курса нет, лечение может планироваться как длительное.

Лекарственные взаимодействия

• Ингибиторы, блокаторы CYP3A4 / CYP2C19: Эти препараты могут замедлять выведение белзутифана и усиливать его нежелательные явления. Примеры: кетоконазол, противогрибковое средство, итраконазол, кларитромицин, антибиотик; флуконазол; ритонавир, противовирусный препарат. При таком сочетании может потребоваться коррекция дозы белзутифана.
• Индукторы, ускорители CYP3A4 / CYP2C19: Эти лекарства могут ускорять распад белзутифана и уменьшать его эффективность. Примеры: рифампицин, препарат от туберкулёза, карбамазепин, противоэпилептическое средство, фенитоин, зверобой — растительное средство. По возможности их не следует применять одновременно с белзутифаном.
• Взаимодействие с субстратами CYP3A: Белзутифан может влиять на метаболизм некоторых препаратов, особенно субстратов CYP3A. Мидазолам — седативное средство с выраженным успокаивающим действием. При сочетании с белзутифаном его эффект может усиливаться. К этой группе относятся бензодиазепины, некоторые опиоиды и иммунодепрессанты.
• Гормональные противозачаточные таблетки: Белзутифан может уменьшать их эффективность. Во время лечения предпочтительны негормональные, барьерные методы: презервативы, внутриматочные спирали и другие варианты.
• Антикоагулянты, препараты для снижения свёртываемости крови: Данных о взаимодействии с такими препаратами, как варфарин, мало; следует следить за риском кровотечения.

На что следует обратить внимание

• Принимайте препарат ежедневно в одно время в назначенной врачом дозе. Обычно это 120 mg/сутки, то есть 3 таблетки по 40 mg.
• Можно принимать натощак или с пищей.
• Будьте внимательны при пропуске дозы: если прошло менее 12 часов, примите её сразу; если более 12 часов — пропустите и продолжайте приём в обычное время. Не принимайте двойную дозу в один день. При рвоте после приёма препарата повторную дозу не принимайте. Сразу обратитесь к медицинской команде.
• Необходимы регулярные анализы крови, особенно контроль гемоглобина для выявления анемии и оценка функции печени. Может развиться гипоксия, снижение уровня кислорода. При одышке, головокружении или слабости обратитесь к врачу. При необходимости измеряют уровень кислорода.
• Анемия — частое нежелательное явление. Следует обращать внимание на головокружение, быструю утомляемость и бледность.
• Учитывайте лекарственные взаимодействия. Особенно осторожно следует сочетать препарат со средствами, влияющими на CYP3A4 и CYP2C19, например мидазоламом, рифампицином и кетоконазолом. Сообщите врачу обо всех принимаемых лекарствах.
• Небольшое количество алкоголя обычно не вызывает проблем, однако всё же рекомендуется проконсультироваться с врачом.
• Беременность и контрацепция: эффективная контрацепция необходима во время лечения и как минимум 1 неделю после его прекращения. Гормональных методов следует избегать. При наступлении беременности немедленно сообщите врачу. Грудное вскармливание не рекомендуется: не кормите грудью во время лечения и в течение 1 недели после последней дозы.
• Головокружение и слабость могут влиять на управление автомобилем или механизмами. При такой деятельности необходима осторожность.

Нежелательные явления

• Снижение числа эритроцитов, анемия: 83%
• Утомляемость: 32%
• Тошнота: 18%
• Запор: 17%
• Отёки рук или ног: 16%
• Одышка: 15%
• Боль в спине: 15%
• Боль в суставах: 15%
• Мышечная слабость: 15%
• Снижение аппетита: 15%
• Низкий уровень кислорода в крови, гипоксия: 15%
• Рвота: 13%
• Головокружение: 12%
• Повышение показателей печёночных проб: 12%
• Головная боль: 12%
• Диарея: 12%
• Повышение креатинина в крови: 9%
• Кашель: 8%
• Зуд: 8%
• Лихорадка: 6%
• Кожная сыпь: 5%
• Повышение триглицеридов в крови: 4%
• Воспаление слизистой рта, мукозит: 4%
• Повышенный уровень сахара в крови, гипергликемия: 3%