Belzutifan (Welireg) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyat və ödəniş vəziyyəti

• FDA təsdiqi: Bəli. İlk təsdiq tarixi: 13 avqust 2021
• Ticarət adı: Welireg
• Təsiredici maddə: Belzutifan
• Tətbiq üsulu: Ağızdan (tablet)
• Sinfi: HIF-2α (hipoksiya ilə induksiya olunan faktor-2 alfa) inhibitoru
• Kateqoriya: Hədəfə yönəlmiş müalicə / antineoplastik preparat
• İstehsalçı: Merck & Co., Inc. (MSD)
• Türkiyədə əlçatanlıq: Hazırda Türkiyədə qeydiyyata alınmayıb.
• Təsdiqləndiyi xərçənglər: Von Hippel-Lindau (VHL) xəstəliyi ilə əlaqəli şişlər (VHL xəstəliyinə bağlı, metastatik olmayan, lakin cərrahiyyə lazım gələn hallar: böyrək hüceyrəli karsinoma (RCC), beyincik hemangioblastoması, pankreatik neyroendokrin şiş); irəliləmiş böyrək hüceyrəli karsinoma (RCC); 12 və daha yuxarı yaşlı yetkin və pediatrik xəstələrdə yerli yayılmış, çıxarıla bilməyən və ya metastatik feoxromositoma və ya paraqanqliomanın (PPGL) müalicəsi

Belzutifan (Welireg) nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Belzutifan (Welireg) hipoksiya ilə əlaqəli şiş yaranmasını hədəfləyən, kiçik molekullu, ağızdan istifadə olunan HIF-2α (hipoksiya ilə induksiya olunan faktor-2 alfa) inhibitorudur. Molekulyar hədəfə yönəlmiş preparat kimi xüsusilə Von Hippel–Lindau (VHL) gen mutasiyası ilə əlaqəli bədxassəli xəstəliklərdə istifadə edilir. Belzutifan 2021-ci ildə ABŞ Qida və Dərman Administrasiyası (FDA) tərəfindən təsdiqlənib və təsdiqlənmiş ilk HIF-2α inhibitorudur.

Təsir mexanizmi necədir?

Bədən toxumalarında oksigen səviyyəsi azaldıqda hüceyrələr uyğunlaşmaq üçün HIF (hipoksiya ilə induksiya olunan faktor) adlı zülalları işə salır. Bu zülallar xüsusilə şiş mühitində hüceyrələrin böyüməsini, yeni damarların yaranmasını (angiogenez) və sağ qalmasını təşviq edir.

Normal hüceyrələrdə bu sistem taraz işləyir. Lakin bəzi xərçəng növlərində, xüsusilə Von Hippel-Lindau (VHL) xəstəliyi kimi genetik pozğunluqlarda HIF-2α adlı zülal nəzarətsiz aktivləşir. Bu, şişin böyüməsini dəstəkləyən anormal mühit yaradır.

Belzutifan həddindən artıq aktiv HIF-2α zülalını xüsusi hədəfləyir və bloklayır. Beləliklə:

• Xərçəng hüceyrələrinin böyüməsi ləngiyir
• Yeni damarların yaranması əngəllənir (şiş qidalana bilmir)
• Şişin sağqalma mexanizmləri basdırılır
• Xüsusilə VHL mutasiyalı şişlərdə bu mexanizm aydın müalicə üstünlüyü verir.

FDA (ABŞ Qida və Dərman Administrasiyası) təsdiqinin tarixçəsi

• 14 may 2025: FDA Merck-in Welireg (belzutifan) dərmanını yerli yayılmış, çıxarıla bilməyən (rezeksiyaya uyğun olmayan) və ya metastatik feoxromositoma yaxud paraqanqlioma (PPGL) xəstəliyi olan 12 və daha yuxarı yaşlı yetkin və pediatrik xəstələrin müalicəsi üçün təsdiqlədi.
• 14 dekabr 2023: FDA Merck-in Welireg (belzutifan) dərmanını PD-1 və ya PD-L1 inhibitoru və VEGF-TKI müalicəsindən sonra xəstəliyi irəliləyən, irəliləmiş böyrək hüceyrəli xərçəng (RCC) xəstələrinin müalicəsi üçün təsdiqlədi.
• 13 avqust 2021: FDA Welireg (belzutifan) dərmanını müəyyən Von Hippel-Lindau (VHL) xəstəliyi ilə əlaqəli şişlərin müalicəsi üçün təsdiqlədi.
• 16 mart 2021: Merck HIF-2α inhibitoru Belzutifan (MK-6482) üçün FDA-dan Yeni Dərman Müraciəti çərçivəsində prioritet baxış hüququ aldı.

Türkiyədə qeydiyyat

Türkiyədə hələ rəsmi qeydiyyata alınmayıb. Türkiyə Səhiyyə Nazirliyinin xüsusi icazə prosedurları çərçivəsində xaricdən əldə edilə bilər. TİCK-in xaricdən gətirilən dərmanlar siyahısında yoxdur.

Rezistentlik mexanizmi

• HIF-2α genində və ya zülal quruluşunda mutasiya yaranması: Belzutifan HIF-2α zülalının müəyyən bölgəsinə bağlanaraq onu deaktivləşdirir. Zamanla HIF-2α genində yeni mutasiyalar yarana bilər və bu mutasiyalar belzutifanın bağlanma yerini dəyişərək təsirini azalda və ya tam aradan qaldıra bilər. Belə quruluş dəyişiklikləri “bağlanma yeri mutasiyası” adlanır və hədəfə yönəlmiş müalicələrdə ən geniş yayılmış rezistentlik səbəblərindəndir.
• HIF-1α və digər alternativ yolların aktivləşməsi: HIF-2α basdırıldıqdan sonra şiş hüceyrələri HIF-1α kimi oxşar funksiyalı alternativ yolları aktivləşdirə bilər. Beləliklə, HIF-2α basdırılsa da, şiş böyümə və angiogenez kimi prosesləri başqa zülallar vasitəsilə davam etdirə bilər. Bu mexanizm şişin dərmanın təsirindən yan keçərək müalicədən yayınmasına səbəb olur.
• VHL zülalının funksiyasının daha da pozulması: VHL xəstəliyi və ya mutasiyası olan xəstələrdə şişi basdıran VHL zülalı onsuz da funksiyasızdır. Lakin irəliləyən şişlərdə VHL genində ikinci dalğa mutasiyalar və ya epigenetik dəyişikliklər dərmanın hədəflədiyi yolların daha aqressivləşməsinə səbəb ola bilər.
• Dərman metabolizmasının artması və ya dərmana çıxışın azalması: Bəzi şiş hüceyrələri zamanla belzutifanı metabolizə edən və ya hüceyrədən xaric edən fermentləri artıra bilər. Bu, dərmanın şiş hüceyrəsində yetərli konsentrasiyada qalmamasına və nəticədə təsirliliyinin azalmasına səbəb ola bilər. Məsələn, CYP2C19 ferment aktivliyinin artması dərmanın daha sürətli parçalanmasına gətirə bilər.
• Şişin mikromühitində dəyişiklik: Hipoksiyaya uyğunlaşmış hüceyrələr immun sisteminin basdırılması, stromal dəstək hüceyrələrinin artması kimi səbəblərlə daha rezistent ola bilər. Bu, hədəfə yönəlmiş müalicələrə qarşı mühitə bağlı (mikromühit mənşəli) rezistentlik yarada bilər.

Sorulma

• Belzutifan ağızdan qəbul edildikdə yaxşı sorulur.
• Biomənimsənilməsinin yüksək olduğu hesab edilir.
• Maksimum plazma konsentrasiyasına (Cmax) adətən 3–4 saatda çatır.
• Qida ilə qəbul edildikdə sorulma səviyyəsində əhəmiyyətli dəyişiklik müşahidə olunmayıb; buna görə acqarına və ya yeməklə qəbul edilə bilər.

Paylanma

• Belzutifanın plazma zülallarına bağlanması təxminən 45–60% ətrafındadır.
• Paylanma həcmi təxminən 81 L-dir; bu, bədən toxumalarına orta dərəcədə paylandığını göstərir.

Metabolizm

• Belzutifan qaraciyərdə əsasən CYP2C19, daha az isə CYP3A4 fermentləri vasitəsilə metabolizə olunur.
• Buna görə CYP2C19 və CYP3A4-ə təsir edən dərmanlarla birlikdə istifadə zamanı qarşılıqlı təsir riski var.
• Aktiv metabolitləri müəyyən edilməyib; dərman əsasən dəyişməmiş və ya qeyri-aktiv metabolitlər şəklində xaric olur.

Xaricolma

• Dərmanın eliminasiya yarımparçalanma müddəti (t½) təxminən 13 saat müəyyən edilib.
• Belzutifan əsasən qaraciyər vasitəsilə metabolizə olunduğu üçün böyrək funksiyası pozğunluğunda ciddi doza tənzimlənməsi tələb olunmur.
• Xaricolma əsasən sidiklə deyil, öd və nəcislə baş verir.

Dozalararası müddət

• Yetkinlər və 12 və daha yuxarı yaşlı, bədən çəkisi ≥ 40 kg olan pediatrik xəstələr: Gündə bir dəfə 120 mg ağızdan qəbul edilir.
• 12 və daha yuxarı yaşlı, bədən çəkisi < 40 kg olan pediatrik xəstələr: Gündə bir dəfə 80 mg ağızdan qəbul edilir.
• Ağızdan, gündə 1 dəfə, mümkün qədər günün eyni vaxtında qəbul edilir. 3 ədəd 40 mg tablet 
• Dərman acqarına və ya yeməklə qəbul edilə bilər. Lakin müntəzəm qəbul saatına diqqət yetirilməlidir.
• Belzutifan xəstəliyin proqressiyası (irəliləməsi) və ya dözülməz əlavə təsirlər yaranana qədər istifadə olunur.
• Müəyyən kurs müddəti yoxdur; müalicə uzunmüddətli planlaşdırıla bilər.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• CYP3A4 / CYP2C19 inhibitorları (bloklayıcılar): Bu dərmanlar belzutifanın orqanizmdə daha uzun müddət qalmasına və əlavə təsirlərinin artmasına səbəb ola bilər. Məsələn: ketokonazol (göbələk əleyhinə dərman), itrakonazol, klaritromisin (antibiotik), flukonazol, ritonavir (virus əleyhinə dərman). Bu cür dərmanlar istifadə olunursa, belzutifanın dozasının tənzimlənməsi lazım gələ bilər.
• CYP3A4 / CYP2C19 induktorları (sürətləndiricilər): Bu dərmanlar belzutifanın daha sürətlə parçalanmasına səbəb ola bilər və bu, onun effektivliyini azalda bilər. Rifampin (vərəm əleyhinə dərman), karbamazepin (epilepsiya əleyhinə dərman), fenitoin, St. John’s Wort (dəlikli dazıotu – bitki mənşəli məhsul. Mümkünsə, bu dərmanlar birlikdə istifadə edilməməlidir.
• CYP3A substratları ilə qarşılıqlı təsir: Belzutifan bəzi dərmanların, xüsusən CYP3A substratlarının metabolizminə təsir göstərə bilər. Midazolam keyləşdirici təsiri olan sakitləşdirici dərmandır. Belzutifanla birlikdə istifadə edildikdə təsiri arta bilər. Benzodiazepinlər, bəzi opioidlər və immunosupressantlar bu qrupa daxildir.
• Hamiləlikdən qoruyan həblər (hormon tərkibli): Belzutifan bu dərmanların effektivliyini azalda bilər. Müalicə müddətində hormon tərkibli olmayan baryer üsullarına (prezervativ, spiral və s.) üstünlük verilməlidir.
• Antikoaqulyantlar (qan durulaşdırıcılar): Varfarin kimi dərmanlarla qarşılıqlı təsiri haqqında məlumat məhduddur; qanaxma riski izlənməlidir.

Diqqət yetirilməli hallar

• Dərmanı hər gün eyni vaxtda və həkimin tövsiyə etdiyi dozada qəbul edin. Adətən 120 mg/gün (40 mg-lıq 3 tablet).
• Ac və ya tox qarına qəbul edilə bilər.
• Doza buraxıldıqda diqqətli olun. Unudulmuş dozadan 12 saatdan az vaxt keçibsə, dozanı dərhal qəbul edin. 12 saatdan çox keçibsə, həmin dozanı buraxın və adi vaxtda davam edin. Eyni gün ərzində ikiqat doza qəbul etməyin. Dərmanı qəbul etdikdən sonra qussanız, ikinci doza qəbul etməyin. Dərhal müalicə komandanızla məsləhətləşin.
• Qan analizləri müntəzəm aparılmalıdır. Xüsusən hemoqlobin səviyyəsi (anemiya) və qaraciyər funksiyaları izlənir. Hipoksiya (oksigen səviyyəsinin azalması) yarana bilər. Təngnəfəslik, başgicəllənmə, halsızlıq kimi əlamətlər olduqda həkimə müraciət edin. Lazım gələrsə, oksigen səviyyəsi ölçülməlidir.
• Anemiya (qanazlığı) tez-tez rast gəlinən əlavə təsirdir. Başgicəllənmə, tez yorulma və solğunluq kimi əlamətlər izlənməlidir.
• Dərman qarşılıqlı təsirlərinə diqqət yetirin. Xüsusən CYP3A4 və CYP2C19 fermentlərinə təsir göstərən dərmanlarla (məsələn, midazolam, rifampin, ketokonazol) birlikdə istifadə zamanı ehtiyatlı olun. Qəbul etdiyiniz bütün dərmanlar barədə həkiminizə məlumat verin.
• Alkoqolun az miqdarda qəbulu adətən problem yaratmır. Bununla belə, həkiminizlə məsləhətləşməyiniz tövsiyə olunur.
• Hamiləlik və hamiləlikdən qorunma: dərmanın istifadəsi zamanı və dayandırıldıqdan sonra ən azı 1 həftə ərzində effektiv qorunma üsulu tətbiq edilməlidir. Hormon tərkibli qorunma üsullarından çəkinmək lazımdır. Hamiləlik baş verərsə, dərhal həkiminizə məlumat verin. Əmizdirmə tövsiyə edilmir. Müalicə zamanı və son dozadan sonra 1 həftə ərzində uşağı əmizdirməyin.
• Başgicəllənmə və halsızlıq kimi əlamətlər nəqliyyat vasitəsi və ya mexanizm idarə etməyə təsir göstərə bilər. Bu cür işlərdə ehtiyatlı olmaq lazımdır.

Əlavə təsirlər

• Qırmızı qan hüceyrələrinin sayının azalması (anemiya): %83
• Yorğunluq (fatigue): %32
• Ürəkbulanma: %18
• Qəbizlik: %17
• Qol və ya ayaqlarda şişkinlik: %16
• Təngnəfəslik: %15
• Bel ağrısı: %15
• Oynaq ağrısı: %15
• Əzələ zəifliyi: %15
• İştahanın azalması: %15
• Qanda oksigen səviyyəsinin azalması (hipoksiya): %15
• Qusma: %13
• Başgicəllənmə: %12
• Qaraciyər funksiyası göstəricilərinin yüksəlməsi: %12
• Baş ağrısı: %12
• İshal: %12
• Qanda kreatininin artması: %9
• Öskürək: %8
• Qaşınma: %8
• Qızdırma: %6
• Dəri səpgisi: %5
• Qanda triqliserid səviyyəsinin artması: %4
• Ağız selikli qişasının iltihabı (mukozit): %4
• Qanda şəkərin yüksəlməsi (hiperqlikemiya): %3