რა არის Sunvozertinib (Zegfrovy)? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთში რეგისტრაცია და ანაზღაურება

• FDA-ის დამტკიცება: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 2025 წლის 2 ივლისი)
• სავაჭრო სახელი: Zegfrovy
• მოქმედი ნივთიერება: Sunvozertinib
• მიღების გზა: პერორალური ტაბლეტი (დღეში 1-ხელ 200 mg, საკვებთან ერთად)
• კლასი: შეუქცევადი EGFR ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორი (EGFR TKI)
• კატეგორია: მიზნობრივი პრეპარატი / ონკოლოგიური საშუალება
• მწარმოებელი: Dizal Pharmaceutical / Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals
• გავრცელება თურქეთში: თურქეთში ჯერ რეგისტრირებული არ არის.
• კიბოს დამტკიცებული ჩვენებები: ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო — EGFR-ის 20 ეგზონის ინსერციული მუტაციის მქონე პაციენტებში, რომელთაც პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის შემდეგ პროგრესირება განუვითარდათ

რა არის სუნვოზერტინიბი და როგორ მოქმედებს?

სუნვოზერტინიბი (სავაჭრო სახელი Zegfrovy) პერორალური, კოვალენტურად შემაკავშირებელი, სელექციური ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორია (TKI), რომელიც ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის (EGFR) გენის 20 ეგზონის ინსერციული მუტაციების მქონე ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს სამკურნალოდ გამოიყენება.

სუნვოზერტინიბი FDA-მ 2025 წლის 2 ივლისს დაჩქარებული დამტკიცების პროცესით დაამტკიცა. ჩვენებაა ზრდასრული პაციენტები FDA-ის მიერ დამტკიცებული ტესტით გამოვლენილი EGFR-ის 20 ეგზონის ინსერციული (ex20ins) მუტაციით და ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოთი, რომელიც პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის შემდეგ პროგრესირდა.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

სუნვოზერტინიბი EGFR-ის 20 ეგზონის ინსერციული მუტაციებისთვის სელექციურად შექმნილი შეუქცევადი კინაზის ინჰიბიტორია. მოლეკულურ დონეზე მისი მექანიზმი ასე აიხსნება:

• EGFR-ის გააქტიურება და მუტაციები: EGFR უჯრედის ზედაპირზე არსებული რეცეპტორული ტიროზინკინაზაა. ლიგანდის შეკავშირებისას აქტიურდება და უჯრედის პროლიფერაციის, დიფერენციაციისა და გადარჩენის გზებს (RAS/RAF/MEK/ERK და PI3K/AKT/mTOR) ააქტიურებს.
• 20 ეგზონის ინსერციული მუტაციები EGFR-ის C-ჰელიქსის სტრუქტურაში ან მის შემდეგ ჩნდება და რეცეპტორის ლიგანდისგან დამოუკიდებელ კონფორმაციულ გააქტიურებას იწვევს. ეს მუტაციები EGFR-ს მუდმივად აქტიურს ხდის და უჯრედების პროლიფერაციას ასტიმულირებს.
• სუნვოზერტინიბის შეკავშირების გზა: სუნვოზერტინიბი მუტანტური EGFR-ის ტიროზინკინაზურ დომენს კოვალენტურად (შეუქცევადად) უკავშირდება. კერძოდ, C797 ნაშთთან კოვალენტური შეკავშირებით EGFR-ის ATP-ის დამაკავშირებელ ჯიბეს ბლოკავს და ფოსფორილირების აქტივობას თრგუნავს. ასე წყდება EGFR სიგნალის გადაცემა და ფერხდება სიმსივნური უჯრედის პროლიფერაცია და გადარჩენა.
• სელექციურობა და უპირატესობა: სუნვოზერტინიბს ველური ტიპის (wild-type) EGFR-ის მიმართ ნაკლები აფინობა აქვს; ეს კანისა და კუჭ-ნაწლავის ტოქსიკურობის მსგავსი არასამიზნე ეფექტების შემცირების პოტენციალს ქმნის. სხვა EGFR TKI-ებისგან განსხვავებით ის სპეციალურად 20 ეგზონის ინსერციული მუტაციებისთვის შეიქმნა, რადგან ეს მუტაციები კლასიკური TKI-ების (მაგალითად, ერლოტინიბი, გეფიტინიბი) მიმართ რეზისტენტულია.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაცია) დამტკიცების ისტორია

• 2025 წლის 2 ივლისი: FDA-მ ZEGFROVY-ს (sunvozertinib) დაჩქარებული დამტკიცება მისცა EGFR-ის 20 ეგზონის ინსერციული მუტაციების მქონე ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს სამკურნალოდ.
• 2025 წლის 7 იანვარი: აშშ-ის FDA-მ Dizal-ის სუნვოზერტინიბის ახალი პრეპარატის განაცხადს (NDA) პრიორიტეტული განხილვის სტატუსი მიანიჭა.
• 2024 წლის 8 ნოემბერი: Dizal-მა FDA-ს სუნვოზერტინიბის ახალი პრეპარატის განაცხადი წარუდგინა EGFR-ის 20 ეგზონის ინსერციული მუტაციების მქონე მორეციდივე ან რეფრაქტერული ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს სამკურნალოდ.
• 2024 წლის 7 აპრილი: FDA-მ სუნვოზერტინიბს Breakthrough Therapy Designation (გარღვევითი თერაპიის სტატუსი) მიანიჭა EGFR-ის 20 ეგზონის ინსერციული მუტაციის მქონე ფილტვის შორსწასული არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობაში.

რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთში ჯერ რეგისტრირებული არ არის.

რეზისტენტობის მექანიზმი

მეორეული ცვლილებები სამიზნე მუტაციაში: სუნვოზერტინიბი EGFR-ის ტიროზინკინაზურ უბანში C797 ნაშთს კოვალენტურად უკავშირდება. შეიძლება ისეთი მუტაციები განვითარდეს, რომლებიც ამ შეკავშირებას აფერხებს:

• EGFR C797S მუტაცია: ეს მუტაცია ცვლის კატალიზურ ჯიბეს (ATP-ის დამაკავშირებელ ჯიბეს), რომელსაც სუნვოზერტინიბი უერთდება. EGFR C797S კოვალენტურ შეკავშირებას ბლოკავს და პრეპარატს შეუქცევადი ინჰიბირების უნარს აკარგვინებს. ეს ადრე ოსიმერტინიბის მსგავს მე-3 თაობის EGFR TKI-ებშიც დაფიქსირდა.

EGFR-ის გარდა ალტერნატიული გზების გააქტიურება: EGFR-ის დათრგუნვისას სიმსივნურმა უჯრედმა პროლიფერაციისთვის სხვა სასიგნალო გზები შეიძლება ჩართოს:

• MET ამპლიფიკაცია: MET სიგნალი EGFR-ის გვერდის ავლით უჯრედის ზრდას აგრძელებს.
• HER2 ამპლიფიკაცია: HER2/MAPK გზები შეიძლება გააქტიურდეს.
• KRAS მუტაციები: EGFR გზის ქვემოთ მდებარე KRAS მუტაციები სიგნალის EGFR-ისგან დამოუკიდებელ გადაცემას იწვევს.
• PIK3CA მუტაცია ან PTEN-ის დაკარგვა: PI3K/AKT/mTOR გზის დამოუკიდებელი გააქტიურებით რეზისტენტობა შეიძლება განვითარდეს.

ფენოტიპური გარდაქმნა (ჰისტოლოგიური ტრანსფორმაცია): ბრტყელუჯრედოვანი გარდაქმნა ან ფილტვის წვრილუჯრედოვან კიბოდ ტრანსფორმაცია ზოგიერთი EGFR TKI-ის შემდეგ რეზისტენტობის მექანიზმად არის აღწერილი. ეს მკურნალობის მიმართ მგრძნობელობას არსებითად ცვლის.

ფარმაკოკინეტიკური რეზისტენტობა (პრეპარატის დონეზე მოქმედი ფაქტორები): პრეპარატის შეწოვის შემცირება (კუჭ-ნაწლავის პრობლემები), პრეპარატის მეტაბოლიზმის ზრდა (CYP ფერმენტების ინდუქცია), მრავალი პრეპარატის გამომდევნი ტუმბოების მატება (მაგალითად, ABCB1/MDR1, BCRP): უჯრედშიდა კონცენტრაცია შეიძლება შეამციროს.

შეწოვა

• ბიოშეღწევადობა (პერორალური): მაღალია.
• მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაციის (/sub>) მიღწევის დრო (Tmax/sub&g): საშუალოდ დაახლოებით 4–6 საათი (დღეში 200 mg პერორალური დოზის შემდეგ).
• საკვების გავლენა: საკვებთან ერთად მიღებისას შეწოვა იზრდება. ამიტომ სუნვოზერტინიბი საკვებთან ერთად უნდა მიიღოთ.
• დოზასთან დაკავშირებული ზრდა: დოზის პროპორციულად C<sub>max</sub&g და AUC (მრუდქვეშა ფართობი) იზრდება.

განაწილება

• განაწილების მოცულობა (V_d): საშუალოდ დაახლოებით 200–300 L; ეს მიუთითებს ექსტრავასკულარულ ქსოვილებში კარგ განაწილებაზე.
• პლაზმის ცილებთან შეკავშირება: მაღალია, დაახლოებით 98%.
• ძირითადად ალბუმინსა და ალფა-1-მჟავა გლიკოპროტეინის მსგავს გადამტან ცილებს უკავშირდება.

მეტაბოლიზმი

• მთავარი მეტაბოლიზებელი ფერმენტი: CYP3A4 იზოფერმენტი
• მეტაბოლური გზა: I ფაზის რეაქციებით (ჰიდროქსილირება, N-დეალკილირება) არააქტიურ მეტაბოლიტებად გარდაიქმნება.
• მნიშვნელოვანია წამალთაშორისი ურთიერთქმედებისთვის: CYP3A4-ის ძლიერმა ინჰიბიტორებმა (მაგალითად, კეტოკონაზოლი) პლაზმური დონე შეიძლება გაზარდოს; CYP3A4-ის ძლიერმა ინდუქტორებმა (მაგალითად, რიფამპიცინი) კი შეამციროს.

გამოყოფა (ელიმინაცია)

• ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t_1/2): საშუალოდ 50–60 საათი. ეს ხანგრძლივი პერიოდი დღეში 1-ჯერ მიღების საშუალებას იძლევა.
• საერთო კლირენსი (CL): საშუალოდ 4–6 L/საათი
• გამოყოფის გზები: ძირითადი გზა — ნაღვლის მეშვეობით განავლით (80%-ზე მეტი); შარდით — 5%-ზე ნაკლები, ანუ თირკმლით გამოყოფა უმნიშვნელოა. გამოყოფილი ნივთიერების უმეტესობა უცვლელი ან არააქტიური მეტაბოლიტის ფორმითაა.

დოზირების ინტერვალი

• რეკომენდებული დოზაა 200 mg დღეში 1-ხელ. ტაბლეტი მიიღება პერორალურად, საკვებთან ერთად. უნდა გადაიყლაპოს მთლიანად, დაუღეჭავად და დაუფშვნელად. რეკომენდებულია ყოველდღე ერთსა და იმავე დროს მიღება.
• დოზის გამოტოვებისას, თუ 12 საათზე ნაკლები გავიდა, გამოტოვებული დოზის მიღება შეიძლება. თუ 12 საათზე მეტი გავიდა, იმ დღის დოზა უნდა გამოტოვოთ და შემდეგ დღეს ჩვეულებრივ გააგრძელოთ. ერთ დღეს ორი დოზა არ უნდა მიიღოთ.
• პრეპარატის შეწოვა ღვიძლის მეშვეობით ხდება. ამიტომ საშუალო ან მძიმე ღვიძლის უკმარისობისას საჭიროა სიფრთხილე და საჭიროების შემთხვევაში დოზის კორექცია. რადგან თირკმლით გამოყოფა ძალიან მცირეა, თირკმლის მსუბუქი–საშუალო უკმარისობისას დოზის შეცვლა ჩვეულებრივ საჭირო არ არის.
• მკურნალობისას მძიმე გვერდითი მოვლენების (მაგალითად, ძლიერი დიარეა, კანის გამონაყარი, თვალის პრობლემები) განვითარებისას პრეპარატი დროებით შეიძლება შეჩერდეს. გაუმჯობესების შემდეგ მკურნალობა უფრო დაბალი დოზით შეიძლება განახლდეს (ჯერ 150 mg/დღე, საჭიროების შემთხვევაში შემდეგ 100 mg/დღე). გვერდითი მოვლენების განმეორების ან აუტანლობისას მკურნალობა შეიძლება მთლიანად შეწყდეს.
• მკურნალობა გრძელდება დაავადების პროგრესირებამდე ან მანამდე, სანამ პაციენტი პრეპარატს ვეღარ აიტანს.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედება

ურთიერთქმედება CYP3A4-ის ინჰიბიტორებთან (სისხლში დონეს ზრდის)სუნვოზერტინიბი ღვიძლში CYP3A4 ფერმენტით მეტაბოლიზდება. ამ ფერმენტის დამთრგუნველმა პრეპარატებმა სისხლში სუნვოზერტინიბის დონე და ტოქსიკურობის რისკი შეიძლება გაზარდოს.

ურთიერთქმედი პრეპარატების მაგალითები:

• კეტოკონაზოლი
• იტრაკონაზოლი
• კლარითრომიცინი
• რიტონავირი
• ვერაპამილი
• დილთიაზემი

რეკომენდაცია: CYP3A4-ის ძლიერ ინჰიბიტორებს უნდა მოერიდოთ. თუ გამოყენება აუცილებელია, შეიძლება სუნვოზერტინიბის დოზის შემცირება გახდეს საჭირო.

ურთიერთქმედება CYP3A4-ის ინდუქტორებთან (ეფექტიანობას ამცირებს)

ამ ჯგუფის პრეპარატები სუნვოზერტინიბის დაშლას აჩქარებს და სისხლში მის დონესა და მკურნალობის ეფექტიანობას ამცირებს. მაგალითებია:

• რიფამპიცინი
• კარბამაზეპინი
• ფენიტოინი
• ფენობარბიტალი
• St. John’s Wort (კრაზანა)

რეკომენდაცია: ერთობლივ გამოყენებას უნდა მოერიდოთ, რადგან სუნვოზერტინიბის ეფექტიანობა შეიძლება მნიშვნელოვნად შემცირდეს.

ურთიერთქმედება კუჭის pH-ზე მოქმედ პრეპარატებთან

სუნვოზერტინიბის ხსნადობა კუჭის pH-ზეა დამოკიდებული. თუმცა კლინიკურ კვლევებში მჟავიანობის დამთრგუნველ პრეპარატებთან (მაგალითად, პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორებთან) მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება არ გამოვლენილა. მიუხედავად ამისა, სიფრთხილე საჭიროა. პოტენციურად ურთიერთქმედი პრეპარატებია:

• ომეპრაზოლი
• ეზომეპრაზოლი
• რანიტიდინი
• ანტაციდები

რეკომენდაცია: აბსოლუტური უკუჩვენება არ არსებობს, თუმცა ერთდროული გამოყენებისას სიფრთხილეა საჭირო. თუ ანტაციდი საჭიროა, იგი სუნვოზერტინიბის დოზიდან სულ მცირე 2 საათის შემდეგ უნდა მიიღოთ.

ურთიერთქმედება P-გლიკოპროტეინის (P-gp) გადამტანებთან

მიიჩნევა, რომ სუნვოზერტინიბი გარკვეულწილად P-gp-ის სუბსტრატი შეიძლება იყოს. თუმცა კლინიკური მნიშვნელობა ჯერ ნათელი არ არის. P-gp-ის ძალიან ძლიერ ინჰიბიტორებთან ან ინდუქტორებთან ურთიერთქმედების თეორიული რისკი არსებობს.

მდგომარეობები, რომლებიც ყურადღებას მოითხოვს

ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების (ILD) / პნევმონიის რისკი

• EGFR ინჰიბიტორების კლასში აღწერილია მძიმე და პოტენციურად ფატალური ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება (ILD).
• ნიშნები და სიმპტომები: მშრალი ხველა, ქოშინი, სიცხე, ინტერსტიციული ინფილტრატები.
• რეკომენდაცია: ამ სიმპტომებისას მკურნალობა დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს, ჩატარდეს გამოსახულებითი კვლევა და დაიწყოს სათანადო მკურნალობა (მაგალითად, კორტიკოსტეროიდები).

მძიმე დიარეა

• კლინიკურ კვლევებში დიარეა ხშირ, დოზაზე დამოკიდებულ გვერდით მოვლენად არის აღწერილი.
• რეკომენდაცია: პაციენტებს ურჩევენ საკმარისი სითხის მიღებას და საჭიროებისას დიარეის საწინააღმდეგო საშუალების (მაგალითად, ლოპერამიდის) გამოყენებას. 3 ან უფრო მაღალი ხარისხის დიარეისას დოზის შემცირება ან მკურნალობაში პაუზა შეიძლება გახდეს საჭირო.

დერმატოლოგიური რეაქციები

• კანში EGFR-ის ფიზიოლოგიური როლის გამო შეიძლება აკნესმაგვარი გამონაყარი, ქავილი, სიმშრალე და ერითემა განვითარდეს.
• რეკომენდაცია: კანის რეაქციებისთვის შეიძლება ადგილობრივი ან სისტემური მკურნალობა დაიწყოს. მძიმე შემთხვევებში დოზის შემცირება შეიძლება განიხილებოდეს.

თვალის ტოქსიკური დაზიანება: 

• EGFR ინჰიბიტორებმა რქოვანას ეპითელურ უჯრედებზე ზემოქმედებით თვალის სიმშრალე, მხედველობის დაბინდვა და კონიუნქტივიტი შეიძლება გამოიწვიოს.
• რეკომენდაცია: სიმპტომების შესაფასებლად პაციენტები რეგულარულ ოფთალმოლოგიურ შემოწმებაზე უნდა გაიგზავნონ. ჩივილებისას ხელოვნური ცრემლი ან ადგილობრივი მკურნალობა შეიძლება დაიწყოს.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

• პრეპარატი ღვიძლში მეტაბოლიზდება; ამიტომ საშუალო და მძიმე ღვიძლის უკმარისობისას მისი დონე შეიძლება გაიზარდოს.
• რეკომენდაცია: ღვიძლის ფერმენტები მკურნალობამდე და მის განმავლობაში რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს. საშუალო–მძიმე ღვიძლის დარღვევისას დოზის კორექცია შეიძლება გახდეს საჭირო.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედება (CYP3A4-ის მეშვეობით)

• სუნვოზერტინიბი CYP3A4 ფერმენტით მეტაბოლიზდება.
• CYP3A4-ის ძლიერმა ინჰიბიტორებმა (მაგალითად, კეტოკონაზოლი) პრეპარატის ტოქსიკურობა შეიძლება გაზარდოს.
• ძლიერმა ინდუქტორებმა (მაგალითად, რიფამპინი) ეფექტიანობა შეიძლება შეამციროს.
• რეკომენდაცია: ამ პრეპარატებს შეძლებისდაგვარად უნდა მოერიდოთ ან დოზის კორექცია განიხილოთ.

ორსულობა და ძუძუთი კვება

• ცნობილია, რომ EGFR ინჰიბიტორებმა ორსულობისას ნაყოფის ტოქსიკური დაზიანება შეიძლება გამოიწვიოს.
• რეკომენდაცია: ქალმა პაციენტებმა მკურნალობის განმავლობაში და ბოლო დოზიდან სულ მცირე 1 კვირა ეფექტიანი კონტრაცეფცია უნდა გამოიყენონ. ძუძუთი კვება რეკომენდებული არ არის (მკურნალობისას და ბოლო დოზიდან სულ მცირე 1 კვირა).

QT-ის გახანგრძლივების რისკი (იშვიათი)

• პრეკლინიკურ მონაცემებში QT-ის გახანგრძლივების პოტენციური რისკი გამოვლინდა.
• რეკომენდაცია: QT-ის გამახანგრძლივებელ ცნობილ პრეპარატებთან ერთობლივი გამოყენებისას რეკომენდებულია ეკგ-ის მონიტორინგი.

გვერდითი მოვლენები

ქვემოთ მოცემულია სუნვოზერტინიბის კლინიკურ კვლევებში აღწერილი გვერდითი მოვლენები და სიხშირეები. მონაცემები აღებულია FDA-ის დამტკიცების საფუძვლად ქცეული WU-KONG1B-ის 1/2 ფაზის კვლევიდან და დამხმარე კლინიკური მონაცემებიდან.

• დიარეა 67%
• გამონაყარი (აკნესმაგვარი, მაკულოპაპულური) 47%
• ALT-ის მომატება 32%
• გულისრევა 31%
• AST-ის მომატება 27%
• კრეატინფოსფოკინაზის (CPK) მომატება 25%
• მადის დაქვეითება –28%
• ღებინება 23%
• ქავილი (პრურიტუსი) 23%
• კანის სიმშრალე 22%
• დაღლილობა 20%
• ლეიკოპენია 15%
• ჰიპოფოსფატემია 12%
• მძიმე დიარეა (ხარისხი ≥3) 4%
• მძიმე გამონაყარი (ხარისხი ≥3) 3%
• ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება / პნევმონია 2%
• თვალის ტოქსიკურობა (მხედველობის დაბინდვა, სიმშრალე) 1–2%
• ჰეპატოტოქსიკურობა (მაღალი AST/ALT) 1–2%