Ce este sunvozertinib (Zegfrovy)? Aprobarea FDA, autorizarea și rambursarea în Turcia

• Aprobare FDA: Da (prima aprobare: 2 iulie 2025)
• Denumire comercială: Zegfrovy
• Substanță activă: Sunvozertinib
• Mod de administrare: Comprimat oral (200 mg, 1 dată pe zi, cu alimente)
• Clasă: Inhibitor ireversibil al tirozin-kinazei EGFR (EGFR TKI)
• Categorie: Medicament țintit / agent oncologic
• Producător: Dizal Pharmaceutical / Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals
• Distribuție în Turcia: Nu este încă autorizat în Turcia.
• Cancere pentru care este aprobat: Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), cu mutație de inserție în exonul 20 al EGFR și progresie după chimioterapie pe bază de platină

Ce este sunvozertinib? Care este mecanismul de acțiune?

Sunvozertinib (denumire comercială Zegfrovy) este un inhibitor selectiv al tirozin-kinazei (TKI), cu legare covalentă și administrare orală, utilizat pentru tratarea pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) local avansat sau metastatic, cu mutații de inserție în exonul 20 al genei receptorului factorului de creștere epidermală (EGFR).

Sunvozertinib a primit aprobarea accelerată FDA la 2 iulie 2025. Indicația este pentru adulți cu NSCLC pozitiv pentru mutații de inserție în exonul 20 al EGFR (ex20ins), detectate printr-un test aprobat de FDA, cu progresia bolii după chimioterapie pe bază de platină.

Care este mecanismul de acțiune?

Sunvozertinib este un inhibitor ireversibil de kinază, dezvoltat selectiv pentru mutațiile de inserție în exonul 20 al EGFR. Mecanismul molecular poate fi explicat astfel:

• Activarea EGFR și mutațiile: EGFR este un receptor tirozin-kinazic de pe suprafața celulară. Este activat prin legarea ligandului și inițiază căi de proliferare, diferențiere și supraviețuire celulară (RAS/RAF/MEK/ERK și PI3K/AKT/mTOR).
• Mutațiile de inserție în exonul 20 apar în structura C-helix a EGFR sau după aceasta și provoacă activarea conformațională a receptorului independentă de ligand. Ele mențin EGFR constitutiv activ și stimulează proliferarea celulară.
• Modul de legare a sunvozertinibului: sunvozertinib se leagă covalent (ireversibil) de domeniul tirozin-kinazic al EGFR mutant. Legarea covalentă de reziduul C797 blochează buzunarul de legare a ATP al EGFR și inhibă fosforilarea. Astfel, semnalizarea EGFR este întreruptă, iar proliferarea și supraviețuirea celulei tumorale sunt inhibate.
• Selectivitate și avantaj: sunvozertinib are afinitate mai mică pentru EGFR de tip sălbatic (wild-type), ceea ce poate reduce efecte în afara țintei precum toxicitatea cutanată și gastrointestinală. Spre deosebire de alte TKI EGFR, a fost dezvoltat special pentru inserțiile din exonul 20, deoarece acestea sunt rezistente la TKI clasice, precum erlotinib și gefitinib.

Istoricul aprobării FDA (Agenția pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 2 iulie 2025: FDA a acordat aprobare accelerată pentru ZEGFROVY (sunvozertinib) în tratamentul NSCLC cu mutații de inserție în exonul 20 al EGFR.
• 7 ianuarie 2025: FDA din SUA a acordat evaluare prioritară cererii de medicament nou (NDA) depuse de Dizal pentru sunvozertinib.
• 8 noiembrie 2024: Dizal a depus la FDA cererea pentru sunvozertinib în tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici recidivat sau refractar, cu mutații de inserție în exonul 20 al EGFR.
• 7 aprilie 2024: FDA a acordat sunvozertinibului Breakthrough Therapy Designation (statut de terapie revoluționară) pentru prima linie la pacienți cu NSCLC avansat și mutație de inserție în exonul 20 al EGFR.

Autorizare în Turcia

Nu este încă autorizat în Turcia.

Mecanism de rezistență

Modificări secundare ale mutației țintă: sunvozertinib se leagă covalent de reziduul C797 din regiunea tirozin-kinazică a EGFR. Pot apărea mutații care împiedică legarea:

• Mutația EGFR C797S: modifică buzunarul catalitic (buzunarul de legare a ATP) în care se leagă sunvozertinib. Mutația EGFR C797S împiedică legarea covalentă și anulează inhibarea ireversibilă a medicamentului. Aceasta a fost observată anterior și pentru TKI EGFR de generația a 3-a, precum osimertinib.

Activarea căilor alternative din afara EGFR: când EGFR este inhibat, celula tumorală poate activa alte căi de semnalizare pentru proliferare:

• Amplificarea MET: semnalizarea MET ocolește EGFR și menține creșterea celulară.
• Amplificarea HER2: pot fi activate căile HER2/MAPK.
• Mutații KRAS: mutațiile KRAS din avalul căii EGFR transmit semnalul independent de EGFR.
• Mutația PIK3CA sau pierderea PTEN: rezistența poate apărea prin activarea independentă a căii PI3K/AKT/mTOR.

Transformare fenotipică (histologică): transformarea scuamoasă sau în cancer pulmonar cu celule mici a fost descrisă ca mecanism de rezistență după unele TKI EGFR. Transformarea schimbă radical sensibilitatea la tratament.

Rezistență farmacocinetică (factori care influențează nivelul medicamentului): Reducerea absorbției medicamentului (probleme gastrointestinale), Creșterea metabolizării medicamentului (inducția enzimelor CYP), Creșterea pompelor de eflux multidrog (de exemplu, ABCB1/MDR1, BCRP): poate reduce concentrația intracelulară a medicamentului.

Absorbție

• Biodisponibilitate orală: mare.
• Timp până la concentrația plasmatică maximă (/sub>) (Tmax/sub&g): în medie aproximativ 4–6 ore (după doza orală zilnică de 200 mg).
• Efectul alimentelor: administrarea cu alimente crește absorbția. De aceea, sunvozertinib trebuie luat cu alimente.
• Creștere dependentă de doză: C<sub>max</sub&g și AUC (aria de sub curbă) cresc proporțional cu doza.

Distribuție

• Volum de distribuție (V_d): în medie aproximativ 200–300 L; arată distribuția bună în țesuturile extravasculare.
• Legare de proteine plasmatice: mare, aproximativ %98.
• Se leagă în principal de proteine transportoare precum albumina și glicoproteina acidă alfa-1.

Metabolism

• Principala enzimă de metabolizare: izoenzima CYP3A4
• Cale metabolică: transformare în metaboliți inactivi prin reacții de fază I (hidroxilare, N-dealchilare).
• Important pentru interacțiuni: inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) pot crește nivelul plasmatic. Inductorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină) pot reduce nivelul plasmatic.

Eliminare

• Timp de înjumătățire (t_1/2): în medie 50–60 de ore. Durata lungă permite administrarea de 1 dată pe zi.
• Clearance total (CL): în medie 4–6 L/oră
• Căi de eliminare: predominant prin bilă în materiile fecale (peste %80), urinar sub %5 — eliminarea renală este neglijabilă. Majoritatea este eliminată nemodificată sau ca metaboliți inactivi.

Interval de dozare

• Doza recomandată este 200 mg, 1 dată pe zi. Comprimatul se administrează oral, cu alimente. Trebuie înghițit întreg, fără mestecare sau zdrobire. Se recomandă aceeași oră în fiecare zi.
• Dacă o doză este omisă și au trecut mai puțin de 12 ore, doza uitată poate fi luată. Dacă au trecut peste 12 ore, se omite doza din ziua respectivă și se continuă normal a doua zi. Nu trebuie luate două doze în aceeași zi.
• Absorbția medicamentului se realizează prin ficat. De aceea, trebuie utilizat cu atenție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă, cu ajustarea dozei la nevoie. Eliminarea renală fiind foarte mică, în insuficiența renală ușoară–moderată nu este necesară, în general, schimbarea dozei.
• La reacții adverse severe în timpul tratamentului (de exemplu, diaree severă, erupție cutanată, probleme oculare), medicamentul poate fi întrerupt temporar. După ameliorare, tratamentul poate fi reluat cu doză mai mică (inițial 150 mg/zi, apoi, la nevoie, 100 mg/zi). Dacă reacțiile reapar sau medicamentul nu este tolerat, tratamentul poate fi oprit definitiv.
• Tratamentul continuă până la progresia bolii sau până când pacientul nu mai tolerează medicamentul.

Interacțiuni medicamentoase

Interacțiune cu inhibitorii CYP3A4 (cresc nivelul sanguin)Sunvozertinib este metabolizat în ficat de enzima CYP3A4. Medicamentele care inhibă enzima pot crește nivelul sanguin al sunvozertinibului și riscul de toxicitate.

Exemple de medicamente care interacționează:

• Ketoconazol
• Itraconazol
• Claritromicină
• Ritonavir
• Verapamil
• Diltiazem

Recomandare: trebuie evitați inhibitorii puternici ai CYP3A4. Dacă utilizarea este obligatorie, poate fi necesară reducerea dozei de sunvozertinib.

Interacțiune cu inductorii CYP3A4 (reduc eficacitatea)

Aceste medicamente accelerează degradarea sunvozertinibului, reducând nivelul sanguin și eficacitatea tratamentului. Exemple:

• Rifampicină
• Carbamazepină
• Fenitoină
• Fenobarbital
• Sunătoare (St. John’s Wort)

Recomandare: asocierea trebuie evitată, deoarece eficacitatea sunvozertinibului poate scădea substanțial.

Interacțiune cu medicamente care influențează pH-ul gastric

Solubilitatea sunvozertinibului depinde de pH-ul gastric. Totuși, studiile clinice nu au arătat interacțiune evidentă cu medicamentele care inhibă aciditatea, precum inhibitorii pompei de protoni. Rămâne necesară atenția. Medicamente cu potențial de interacțiune:

• Omeprazol
• Esomeprazol
• Ranitidină
• Antiacide

Recomandare: nu există contraindicație absolută, dar asocierea necesită atenție. Dacă este necesar un antiacid, se administrează la cel puțin 2 ore după doza de sunvozertinib.

Interacțiune cu transportorii glicoproteinei P (P-gp)

Se consideră că sunvozertinib ar putea fi într-o anumită măsură substrat P-gp, dar semnificația clinică nu este încă clară. Există risc teoretic de interacțiune cu inhibitori sau inductori P-gp foarte puternici.

Situații care necesită atenție

Risc de boală pulmonară interstițială (ILD) / pneumonie

• Pentru clasa inhibitorilor EGFR a fost raportată boală pulmonară interstițială (ILD) gravă și potențial fatală.
• Semne și simptome: tuse seacă, dispnee, febră, infiltrate interstițiale.
• Recomandare: la apariția acestor simptome, tratamentul trebuie oprit imediat, trebuie efectuată imagistică și început tratament adecvat (de exemplu, corticosteroizi).

Diaree severă

• În studiile clinice, diareea a fost raportată ca reacție adversă frecventă, dependentă de doză.
• Recomandare: aport abundent de lichide și, la nevoie, antidiareice (de exemplu, loperamidă). La diaree de grad 3 sau mai mare pot fi necesare reducerea dozei sau o pauză terapeutică.

Reacții dermatologice

• Prin rolul fiziologic al EGFR în piele, pot apărea erupții acneiforme, prurit, uscăciune cutanată și eritem.
• Recomandare: pentru reacțiile cutanate poate fi început tratament topic sau sistemic. În cazurile severe se poate lua în considerare reducerea dozei.

Toxicitate oculară: 

• inhibitorii EGFR pot afecta celulele epiteliului cornean, provocând uscăciune oculară, vedere încețoșată și conjunctivită.
• Recomandare: pacienții trebuie îndrumați la examene oftalmologice regulate pentru simptome. La acuze pot fi începute lacrimi artificiale sau tratamente topice.

Disfuncție hepatică

• Medicamentul este metabolizat hepatic; de aceea, nivelurile pot crește la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă.
• Recomandare: enzimele hepatice trebuie monitorizate regulat înaintea și în timpul tratamentului. La afectare hepatică moderată–severă poate fi necesară ajustarea dozei.

Interacțiuni medicamentoase (prin CYP3A4)

• Sunvozertinib este metabolizat prin enzima CYP3A4.
• Inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) pot crește toxicitatea medicamentului.
• Inductorii puternici (de exemplu, rifampicină) pot reduce eficacitatea medicamentului.
• Recomandare: evitați pe cât posibil aceste medicamente sau luați în considerare ajustarea dozei.

Sarcină și alăptare

• Se știe că inhibitorii EGFR pot provoca toxicitate fetală în sarcină.
• Recomandare: pacientele trebuie să utilizeze contracepție eficientă pe durata tratamentului și cel puțin 1 săptămână după ultima doză. Alăptarea nu este recomandată (în timpul tratamentului și cel puțin 1 săptămână după ultima doză).

Risc de prelungire QT (rar)

• Datele preclinice au arătat un risc potențial de prelungire QT.
• Recomandare: se recomandă monitorizare ECG dacă este asociat cu medicamente cunoscute pentru prelungirea QT.

Reacții adverse

Mai jos sunt reacțiile adverse și frecvențele raportate pentru sunvozertinib în studiile clinice. Datele provin din studiul de fază 1/2 WU-KONG1B, care a stat la baza aprobării FDA, și din date clinice suplimentare.

• Diaree %67
• Erupție cutanată (acneiformă, maculopapulară) %47
• Creșterea ALT %32
• Greață %31
• Creșterea AST %27
• Creșterea creatinfosfokinazei (CPK) %25
• Scăderea apetitului –%28
• Vărsături %23
• Mâncărime (prurit) %23
• Piele uscată %22
• Oboseală %20
• Leucopenie %15
• Hipofosfatemie %12
• Diaree severă (grad ≥3) %4
• Erupție severă (grad ≥3) %3
• Boală pulmonară interstițială / pneumonie %2
• Toxicitate oculară (vedere încețoșată, uscăciune oculară) %1–2
• Hepatotoxicitate (AST/ALT crescute) %1–2