Что такое сунвозертиниб (Zegfrovy)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрение FDA: Да (первое одобрение: 2 июля 2025 года)
• Торговое название: Zegfrovy
• Действующее вещество: Сунвозертиниб
• Способ применения: Таблетки для приёма внутрь (200 mg 1 раз в сутки, вместе с пищей)
• Класс: Необратимый ингибитор тирозинкиназы EGFR (EGFR TKI)
• Категория: Таргетный препарат / противоопухолевое средство
• Производитель: Dizal Pharmaceutical / Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals
• Доступность в Турции: Пока не зарегистрирован в Турции.
• Онкологические показания, по которым одобрен: Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ) с инсерцией в экзоне 20 EGFR при прогрессировании после химиотерапии на основе платины

Что такое сунвозертиниб и каков его механизм действия?

Сунвозертиниб (торговое название Zegfrovy) — селективный ингибитор тирозинкиназы (TKI) для приёма внутрь, образующий ковалентную связь. Он применяется при местнораспространённом или метастатическом немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ) с инсерциями в экзоне 20 гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Сунвозертиниб получил ускоренное одобрение FDA 2 июля 2025 года. Показание — взрослые с НМРЛ с инсерцией в экзоне 20 EGFR (ex20ins), выявленной одобренным FDA тестом, при прогрессировании после химиотерапии на основе платины.

Каков механизм действия?

Сунвозертиниб — необратимый ингибитор киназы, специально разработанный для действия на инсерции в экзоне 20 EGFR. На молекулярном уровне его действие можно описать следующим образом:

• Активация EGFR и мутации: EGFR — рецепторная тирозинкиназа на поверхности клетки. При связывании лиганда она активируется и запускает пути пролиферации, дифференцировки и выживания клетки (RAS/RAF/MEK/ERK и PI3K/AKT/mTOR).
• Инсерции в экзоне 20 возникают в области C-спирали EGFR или после неё и вызывают независимую от лиганда конформационную активацию рецептора. Эти мутации делают EGFR постоянно активным и стимулируют клеточную пролиферацию.
• Как связывается сунвозертиниб: Сунвозертиниб ковалентно (необратимо) связывается с тирозинкиназным доменом мутантного EGFR. В частности, ковалентное связывание с остатком C797 блокирует ATP-связывающий карман EGFR и подавляет фосфорилирование. В результате передача сигнала EGFR прерывается, а пролиферация и выживание опухолевой клетки подавляются.
• Селективность и преимущество: Сунвозертиниб обладает меньшим сродством к EGFR дикого типа, что потенциально позволяет уменьшить нежелательные эффекты, такие как кожная и желудочно-кишечная токсичность. В отличие от других EGFR TKI он специально разработан против инсерций в экзоне 20, поскольку такие мутации устойчивы к классическим TKI (например, эрлотинибу и гефитинибу).

История одобрения FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 2 июля 2025 года: FDA предоставило ускоренное одобрение ZEGFROVY (сунвозертинибу) для лечения немелкоклеточного рака лёгкого с инсерциями в экзоне 20 EGFR.
• 7 января 2025 года: FDA США предоставило заявке Dizal на регистрацию нового препарата (NDA) сунвозертиниба статус приоритетного рассмотрения.
• 8 ноября 2024 года: Dizal подала в FDA заявку на регистрацию сунвозертиниба для лечения рецидивирующего или рефрактерного немелкоклеточного рака лёгкого с инсерциями в экзоне 20 EGFR.
• 7 апреля 2024 года: FDA присвоило сунвозертинибу статус прорывной терапии (Breakthrough Therapy Designation) для первой линии лечения распространённого немелкоклеточного рака лёгкого с инсерцией в экзоне 20 EGFR.

Регистрация в Турции

Пока не зарегистрирован в Турции.

Механизмы устойчивости

Вторичные изменения целевой мутации: Сунвозертиниб ковалентно связывается с остатком C797 в тирозинкиназной области EGFR. Могут возникать мутации, препятствующие этому связыванию:

• Мутация EGFR C797S: Эта мутация изменяет каталитический карман (ATP-связывающий карман), с которым связывается сунвозертиниб. Мутация EGFR C797S препятствует ковалентному связыванию, лишая препарат способности к необратимому ингибированию. Это ранее наблюдалось и для EGFR TKI 3-го поколения, таких как осимертиниб.

Активация альтернативных путей вне EGFR: При подавлении EGFR опухолевая клетка может задействовать другие сигнальные пути для пролиферации:

• Амплификация MET: Сигнализация MET поддерживает рост клеток в обход EGFR.
• Амплификация HER2: Могут активироваться пути HER2/MAPK.
• Мутации KRAS: Мутации KRAS, расположенного ниже EGFR в сигнальном пути, обеспечивают передачу сигнала независимо от EGFR.
• Мутация PIK3CA или утрата PTEN: Устойчивость может возникать вследствие независимой активации пути PI3K/AKT/mTOR.

Фенотипическая трансформация (гистологическая трансформация): Плоскоклеточная трансформация или переход в мелкоклеточный рак лёгкого описаны как механизмы устойчивости после некоторых EGFR TKI. Такая трансформация радикально изменяет чувствительность к лечению.

Фармакокинетическая устойчивость (факторы, влияющие на уровень препарата): Снижение всасывания препарата (желудочно-кишечные нарушения), Усиление метаболизма препарата (индукция ферментов CYP), Усиление работы насосов выведения лекарств (например, ABCB1/MDR1, BCRP): может снижать внутриклеточную концентрацию препарата.

Всасывание

• Биодоступность при приёме внутрь: высокая.
• Время достижения максимальной концентрации в плазме (/sub>) (Tmax/sub&g): в среднем около 4–6 часов (после приёма внутрь 200 mg в сутки).
• Влияние пищи: при приёме с пищей всасывание увеличивается. Поэтому сунвозертиниб следует принимать вместе с пищей.
• Зависимость от дозы: C<sub>max</sub&g и AUC (площадь под кривой) увеличиваются пропорционально дозе.

Распределение

• Объём распределения (V_d): в среднем около 200–300 L; это указывает на хорошее распределение препарата во внесосудистых тканях.
• Связывание с белками плазмы: высокое, около 98%.
• В основном связывается с транспортными белками, такими как альбумин и альфа-1-кислый гликопротеин.

Метаболизм

• Основной метаболизирующий фермент: изофермент CYP3A4
• Метаболический путь: превращается в неактивные метаболиты посредством реакций фазы I (гидроксилирование, N-деалкилирование).
• Значимые лекарственные взаимодействия: сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол) могут повышать уровень препарата в плазме. Сильные индукторы CYP3A4 (например, рифампицин) могут снижать его уровень.

Выведение (элиминация)

• Период полувыведения (t_1/2): в среднем 50–60 часов. Такой длительный период полувыведения позволяет принимать препарат 1 раз в сутки.
• Общий клиренс (CL): в среднем 4–6 L/час
• Пути выведения: основной — с желчью через кишечник (более 80%); с мочой — менее 5%, то есть почечное выведение незначительно. Большая часть выводится в неизменённом виде или как неактивные метаболиты.

Режим дозирования

• Рекомендуемая доза препарата — 200 mg 1 раз в сутки. Таблетку принимают внутрь вместе с пищей. Её следует проглатывать целиком, не разжёвывая и не измельчая. Рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время.
• Если доза пропущена и прошло менее 12 часов, её можно принять. Если прошло более 12 часов, дозу за этот день следует пропустить, а на следующий день продолжить обычный приём. Нельзя принимать две дозы в один день.
• Всасывание препарата происходит через печень. Поэтому при умеренной или тяжёлой печёночной недостаточности его следует применять осторожно и при необходимости корректировать дозу. Поскольку почечное выведение очень мало, при лёгкой или умеренной почечной недостаточности изменение дозы обычно не требуется.
• При серьёзных побочных эффектах во время лечения (например, тяжёлой диарее, кожной сыпи, проблемах с глазами) препарат можно временно отменить. После уменьшения побочных эффектов лечение можно возобновить в меньшей дозе (сначала 150 mg в сутки, затем при необходимости 100 mg в сутки). При повторных побочных эффектах или непереносимости лечение может быть полностью прекращено.
• Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или развития непереносимости препарата.

Лекарственные взаимодействия

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 (повышают уровень в крови)Сунвозертиниб метаболизируется в печени ферментом CYP3A4. Препараты, подавляющие этот фермент, могут повышать уровень сунвозертиниба в крови и увеличивать риск токсичности.

Примеры взаимодействующих препаратов:

• Кетоконазол
• Итраконазол
• Кларитромицин
• Ритонавир
• Верапамил
• Дилтиазем

Рекомендация: избегать сильных ингибиторов CYP3A4. Если их применение необходимо, может потребоваться снижение дозы сунвозертиниба.

Взаимодействие с индукторами CYP3A4 (снижают эффективность)

Эти препараты ускоряют распад сунвозертиниба, снижая его уровень в крови и эффективность лечения. Примеры взаимодействующих препаратов:

• Рифампицин
• Карбамазепин
• Фенитоин
• Фенобарбитал
• Зверобой (St. John’s Wort)

Рекомендация: избегать совместного применения, поскольку эффективность сунвозертиниба может значительно снижаться.

Взаимодействие с препаратами, влияющими на pH желудка

Растворимость сунвозертиниба зависит от pH желудка. Однако клинические исследования не показали выраженного взаимодействия с кислотоснижающими средствами (например, ингибиторами протонной помпы). Тем не менее нужна осторожность. Потенциально взаимодействующие средства:

• Омепразол
• Эзомепразол
• Ранитидин
• Антациды

Рекомендация: абсолютного противопоказания нет, но при одновременном применении нужна осторожность. Если необходим антацид, его следует принимать не ранее чем через 2 часа после сунвозертиниба.

Взаимодействие с транспортёром P-гликопротеином (P-gp)

Предполагается, что сунвозертиниб в некоторой степени может быть субстратом P-gp. Однако клиническое значение пока неясно. Существует теоретический риск взаимодействия с очень сильными ингибиторами или индукторами P-gp.

Ситуации, требующие внимания

Риск интерстициальной болезни лёгких (ILD) / пневмонии

• Для ингибиторов EGFR сообщалось о серьёзной и потенциально смертельной интерстициальной болезни лёгких (ILD).
• Признаки и симптомы: сухой кашель, одышка, лихорадка, интерстициальные инфильтраты.
• Рекомендация: при появлении этих симптомов немедленно прекратить лечение, выполнить визуализацию и начать соответствующее лечение (например, кортикостероидами).

Тяжёлая диарея

• В клинических исследованиях диарея отмечалась как частый дозозависимый побочный эффект.
• Рекомендация: пациентам советуют пить достаточно жидкости и при необходимости принимать противодиарейное средство (например, лоперамид). При диарее степени 3 и выше могут потребоваться снижение дозы или перерыв в лечении.

Кожные реакции

• Из-за физиологической роли EGFR в коже могут возникать акнеподобная сыпь, зуд, сухость кожи и эритема.
• Рекомендация: при кожных реакциях можно начать местное или системное лечение. В тяжёлых случаях возможно снижение дозы.

Токсическое воздействие на глаза: 

• Ингибиторы EGFR могут влиять на клетки эпителия роговицы, вызывая сухость глаз, затуманивание зрения и конъюнктивит.
• Рекомендация: направлять пациентов на регулярные офтальмологические осмотры для оценки симптомов. При жалобах можно назначить искусственную слезу или местное лечение.

Нарушение функции печени

• Препарат метаболизируется в печени, поэтому при умеренной и тяжёлой печёночной недостаточности его уровень может повышаться.
• Рекомендация: регулярно контролировать печёночные ферменты до и во время лечения. При умеренном или тяжёлом нарушении функции печени может потребоваться коррекция дозы.

Лекарственные взаимодействия (через CYP3A4)

• Сунвозертиниб метаболизируется ферментом CYP3A4.
• Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол) могут усиливать токсичность препарата.
• Сильные индукторы (например, рифампицин) могут снижать его эффективность.
• Рекомендация: по возможности избегать этих препаратов или рассмотреть коррекцию дозы.

Беременность и грудное вскармливание

• Известно, что ингибиторы EGFR могут оказывать токсическое действие на плод при беременности.
• Рекомендация: пациенткам следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 1 недели после последней дозы. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и как минимум 1 неделю после последней дозы.

Риск удлинения QT (редко)

• В доклинических данных наблюдался потенциальный риск удлинения QT.
• Рекомендация: при совместном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT, рекомендуется контроль ЭКГ.

Побочные эффекты

Ниже приведены побочные эффекты сунвозертиниба и их частота, зарегистрированные в клинических исследованиях. Данные взяты из исследования WU-KONG1B фазы 1/2, на котором основывалось одобрение FDA, и дополнительных клинических данных.

• Диарея 67%
• Сыпь (акнеподобная, макулопапулёзная) 47%
• Повышение ALT 32%
• Тошнота 31%
• Повышение AST 27%
• Повышение креатинфосфокиназы (CPK) 25%
• Снижение аппетита — 28%
• Рвота 23%
• Зуд 23%
• Сухость кожи 22%
• Утомляемость 20%
• Лейкопения 15%
• Гипофосфатемия 12%
• Тяжёлая диарея (степень ≥3) 4%
• Тяжёлая сыпь (степень ≥3) 3%
• Интерстициальная болезнь лёгких / пневмония 2%
• Токсическое воздействие на глаза (затуманивание зрения, сухость глаз) 1–2%
• Гепатотоксичность (повышение AST/ALT) 1–2%