Sunvozertinib (Zegfrovy) چیست؟ تأیید FDA، مجوز ترکیه و وضعیت بازپرداخت هزینه
در این مقاله
- تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 2 ژوئیه 2025)
- نام تجاری: Zegfrovy
- ماده مؤثره: Sunvozertinib
- روش تجویز: قرص خوراکی (روزانه 1 بار 200 mg، همراه غذا مصرف می‌شود)
- رده: مهارکننده برگشت‌ناپذیر تیروزین کیناز EGFR (EGFR TKI)
- دسته‌بندی: داروی هوشمند هدفمند / داروی سرطان
- تولیدکننده: Dizal Pharmaceutical / Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals
- عرضه در ترکیه: هنوز در ترکیه مجوز ندارد.
- سرطان‌های دارای تأییدیه: سرطان ریه سلول غیرکوچک (NSCLC) — در بیماران دارای جهش درج اگزون 20 در EGFR که پس از شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین پیشرفت کرده‌اند
سونوزرتینیب چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟
سونوزرتینیب (با نام تجاری Zegfrovy)، مهارکننده انتخابی تیروزین کیناز (TKI) با اتصال کووالانسی و مصرف خوراکی است که برای درمان بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک (NSCLC) موضعاً پیشرفته یا متاستاتیک، دارای جهش‌های درج اگزون 20 در ژن گیرنده عامل رشد اپیدرمی (EGFR) به کار می‌رود.
سونوزرتینیب در 2 ژوئیه 2025 از مسیر تأیید تسریع‌شده، تأیید FDA را دریافت کرد. اندیکاسیون آن، بزرگسالان مبتلا به NSCLC با جهش درج اگزون 20 در EGFR (ex20ins)، شناسایی‌شده با آزمایش مورد تأیید FDA هستند که بیماری‌شان پس از شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین پیشرفت کرده است.
سازوکار اثر آن چگونه است؟
سونوزرتینیب مهارکننده برگشت‌ناپذیر کیناز است که به‌طور انتخابی برای جهش‌های درج اگزون 20 در EGFR توسعه یافته است. سازوکار آن در سطح مولکولی را می‌توان چنین توضیح داد:
- فعال شدن EGFR و جهش‌ها: EGFR یک گیرنده تیروزین کیناز روی سطح سلول است. با اتصال لیگاند فعال می‌شود و مسیرهای تکثیر، تمایز و بقای سلول (RAS/RAF/MEK/ERK و PI3K/AKT/mTOR) را راه می‌اندازد.
- جهش‌های درج اگزون 20 در ساختار مارپیچ C در EGFR یا پس از آن رخ می‌دهند و باعث فعال شدن ساختاری گیرنده مستقل از لیگاند می‌شوند. این جهش‌ها EGFR را به‌طور دائمی فعال می‌کنند و تکثیر سلول را تحریک می‌کنند.
- شیوه اتصال سونوزرتینیب: سونوزرتینیب به‌صورت کووالانسی و برگشت‌ناپذیر به دامنه تیروزین کیناز EGFR جهش‌یافته متصل می‌شود. به‌ویژه با اتصال کووالانسی به باقی‌مانده C797، حفره اتصال ATP در EGFR را مسدود و فعالیت فسفریلاسیون را مهار می‌کند. به این ترتیب پیام‌رسانی EGFR قطع و تکثیر و بقای سلول توموری مهار می‌شود.
- انتخاب‌پذیری و مزیت: سونوزرتینیب میل اتصال کمتری به EGFR نوع وحشی نشان می‌دهد؛ این ویژگی توان بالقوه کاهش اثرات خارج از هدف مانند سمیت پوستی و گوارشی را به همراه دارد. برخلاف دیگر EGFR TKIها، به‌طور ویژه برای جهش‌های درج اگزون 20 توسعه یافته است، زیرا این جهش‌ها به TKIهای کلاسیک (مانند ارلوتینیب و جفیتینیب) مقاوم‌اند.
تاریخچه تأیید FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده)
- 2 ژوئیه 2025: FDA برای ZEGFROVY (sunvozertinib) در درمان سرطان ریه سلول غیرکوچک دارای جهش‌های درج اگزون 20 در EGFR تأیید تسریع‌شده صادر کرد.
- 7 ژانویه 2025: FDA ایالات متحده به درخواست داروی تازه (NDA) شرکت Dizal برای سونوزرتینیب، وضعیت بررسی اولویت‌دار داد.
- 8 نوامبر 2024: Dizal درخواست داروی تازه سونوزرتینیب را برای درمان سرطان ریه سلول غیرکوچک عودکرده یا مقاوم با جهش درج اگزون 20 در EGFR به FDA ارائه کرد.
- 7 آوریل 2024: FDA برای سونوزرتینیب در خط اول درمان افراد مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک پیشرفته با جهش درج اگزون 20 در EGFR، عنوان درمان پیشگام اعطا کرد.
مجوز ترکیه
هنوز در ترکیه مجوز ندارد.
سازوکار مقاومت
تغییرات ثانویه در جهش هدف: سونوزرتینیب به باقی‌مانده C797 در ناحیه تیروزین کیناز EGFR به‌صورت کووالانسی متصل می‌شود. ممکن است جهش‌هایی ایجاد شوند که این اتصال را متوقف کنند:
- جهش EGFR C797S: این جهش حفره کاتالیتیک (حفره اتصال ATP) را که سونوزرتینیب به آن متصل می‌شود تغییر می‌دهد. جهش EGFR C797S جلوی اتصال کووالانسی را می‌گیرد و ویژگی مهار برگشت‌ناپذیر دارو را از بین می‌برد. این وضعیت قبلاً در EGFR TKIهای نسل 3 مانند اوسیمرتینیب نیز مشاهده شده است.
فعال شدن مسیرهای جایگزین غیر EGFR: سلول توموری هنگام مهار EGFR می‌تواند مسیرهای پیام‌رسانی دیگری را برای تکثیر فعال کند:
- افزایش تعداد نسخه MET: پیام‌رسانی MET با دور زدن EGFR، رشد سلول را ادامه می‌دهد.
- افزایش تعداد نسخه HER2: مسیرهای HER2/MAPK ممکن است فعال شوند.
- جهش‌های KRAS: جهش‌های KRAS در پایین‌دست مسیر EGFR، باعث انتقال پیام مستقل از EGFR می‌شوند.
- جهش PIK3CA یا از دست رفتن PTEN: با فعال شدن مستقل مسیر PI3K/AKT/mTOR ممکن است مقاومت ایجاد شود.
تغییر فنوتیپی (تغییر بافت‌شناختی): تبدیل به سلول سنگفرشی یا تبدیل به سرطان ریه سلول کوچک، پس از بعضی EGFR TKIها به‌عنوان سازوکار مقاومت تعریف شده است. این تبدیل، حساسیت به درمان را به‌کلی تغییر می‌دهد.
مقاومت فارماکوکینتیکی (عوامل مؤثر بر سطح دارو): کاهش جذب دارو (مشکلات گوارشی), افزایش سوخت‌وساز دارو (القای آنزیم‌های CYP), افزایش پمپ‌های دفع چنددارویی (مثلاً ABCB1/MDR1، BCRP): ممکن است غلظت دارو درون سلول را کاهش دهد.
جذب
- فراهمی زیستی (خوراکی): بالا است.
- زمان رسیدن به بیشترین غلظت پلاسما (/sub>) (Tmax/sub&g): به‌طور میانگین حدود 4–6 ساعت است (پس از دوز خوراکی روزانه 200 mg).
- اثر غذا: مصرف همراه غذا جذب را افزایش می‌دهد. بنابراین سونوزرتینیب باید همراه غذا مصرف شود.
- افزایش وابسته به دوز: C<sub>max</sub&g و AUC (سطح زیر منحنی) متناسب با دوز افزایش می‌یابند.
توزیع
- حجم توزیع (V<sub>d</sub>): به‌طور میانگین حدود 200–300 L؛ این مقدار نشان می‌دهد دارو به‌خوبی در بافت‌های خارج‌عروقی توزیع می‌شود.
- اتصال به پروتئین‌های پلاسما: بالا، حدود 98% است.
- عمدتاً به پروتئین‌های حامل مانند آلبومین و آلفا-1-اسید گلیکوپروتئین متصل می‌شود.
سوخت‌وساز
- آنزیم اصلی متابولیزه‌کننده: ایزوآنزیم CYP3A4
- مسیر سوخت‌وساز: با واکنش‌های فاز I (هیدروکسیلاسیون، N-دآلکیلاسیون) به متابولیت‌های غیرفعال تبدیل می‌شود.
- از نظر تداخل دارویی مهم است: مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مثلاً کتوکونازول) ممکن است سطح پلاسما را بالا ببرند. القاکننده‌های قوی CYP3A4 (مثلاً ریفامپیسین) ممکن است سطح پلاسما را کاهش دهند.
دفع
- نیمه‌عمر (t<sub>1/2</sub>): به‌طور میانگین 50–60 ساعت. این نیمه‌عمر طولانی، مصرف 1 بار در روز را ممکن می‌کند.
- کلیرانس کل (CL): میانگین 4–6 L در ساعت
- راه‌های دفع: مسیر اصلی، مدفوع از راه صفرا (بیش از 80%) است؛ دفع ادراری کمتر از 5% است — حذف کلیوی ناچیز است. بخش بزرگی از شکل دفع‌شده، تغییرنیافته یا به شکل متابولیت غیرفعال است.
فاصله دوزها
- دوز توصیه‌شده دارو 200 mg روزانه 1 بار است. قرص خوراکی است و باید همراه غذا مصرف شود. قرص باید کامل، بدون جویدن یا خرد کردن بلعیده شود. مصرف هر روز در ساعت یکسان توصیه می‌شود.
- اگر یک دوز فراموش شود و کمتر از 12 ساعت گذشته باشد، می‌توان دوز فراموش‌شده را مصرف کرد. اما اگر بیش از 12 ساعت گذشته باشد، باید دوز آن روز را رد کرد و روز بعد به شکل معمول ادامه داد. نباید در یک روز دو دوز مصرف شود.
- جذب دارو از طریق کبد انجام می‌شود. بنابراین در بیماران با نارسایی متوسط یا شدید کبد باید با احتیاط مصرف و در صورت نیاز دوز تنظیم شود. چون دفع کلیوی بسیار کم است، در بیماران با نارسایی خفیف تا متوسط کلیه معمولاً تغییر دوز لازم نیست.
- اگر در طول درمان عوارض جدی (مثلاً اسهال شدید، بثورات پوستی، مشکلات چشمی) دیده شوند، می‌توان دارو را موقتاً قطع کرد. پس از بهبود عوارض، درمان می‌تواند با دوز پایین‌تر (ابتدا 150 mg در روز، سپس در صورت نیاز 100 mg در روز) دوباره شروع شود. اگر عوارض تکرار شوند یا دارو قابل‌تحمل نباشد، درمان ممکن است کاملاً قطع شود.
- درمان تا پیشرفت بیماری یا ناتوانی بیمار در تحمل دارو ادامه می‌یابد.
تداخل‌های دارویی
تداخل با مهارکننده‌های CYP3A4 (افزایش سطح خونی)سونوزرتینیب در کبد با آنزیم CYP3A4 متابولیزه می‌شود. داروهای مهارکننده این آنزیم ممکن است با افزایش سطح خونی سونوزرتینیب، خطر سمیت را بالا ببرند.
نمونه داروهای دارای تداخل:
- کتوکونازول
- ایتراکونازول
- کلاریترومایسین
- ریتوناویر
- وراپامیل
- دیلتیازم
پیشنهاد: باید از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 پرهیز شود. اگر مصرف ضروری باشد، ممکن است کاهش دوز سونوزرتینیب لازم شود.
تداخل با القاکننده‌های CYP3A4 (کاهش اثربخشی)
داروهای این گروه با تجزیه سریع‌تر سونوزرتینیب، سطح خونی و اثربخشی درمان را کاهش می‌دهند. نمونه داروهای دارای تداخل:
- ریفامپیسین
- کاربامازپین
- فنی‌توئین
- فنوباربیتال
- علف چای (St. John’s Wort)
پیشنهاد: باید از مصرف هم‌زمان با این داروها پرهیز شود، زیرا اثربخشی سونوزرتینیب ممکن است به‌شدت کاهش یابد.
تداخل با داروهای مؤثر بر pH معده
حلالیت سونوزرتینیب به pH معده وابسته است. اما مطالعات بالینی تداخل چشمگیری با داروهای سرکوبگر اسید (مانند مهارکننده‌های پمپ پروتون) نشان نداده‌اند. بااین‌حال باید محتاط بود. داروهای دارای تداخل احتمالی:
- امپرازول
- ازومپرازول
- رانیتیدین
- آنتی‌اسیدها
پیشنهاد: منع مطلق وجود ندارد، اما در مصرف هم‌زمان باید احتیاط کرد. اگر آنتی‌اسید لازم باشد، باید دست‌کم 2 ساعت پس از دوز سونوزرتینیب مصرف شود.
تداخل با ناقل‌های P-گلیکوپروتئین (P-gp)
تصور می‌شود سونوزرتینیب ممکن است تا حدی سوبسترای P-gp باشد. اما اهمیت بالینی هنوز روشن نیست. با مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های بسیار قوی P-gp خطر نظری تداخل وجود دارد.
موارد نیازمند توجه
خطر بیماری بینابینی ریه (ILD) / پنومونی
- در رده مهارکننده‌های EGFR، بیماری بینابینی ریه (ILD) جدی و بالقوه کشنده گزارش شده است.
- علائم و نشانه‌ها: سرفه خشک، تنگی نفس، تب، ارتشاح‌های بینابینی.
- پیشنهاد: در صورت بروز این علائم، درمان باید فوراً قطع، تصویربرداری انجام و درمان مناسب شروع شود (مثلاً کورتیکواستروئیدها).
اسهال شدید
- در مطالعات بالینی، اسهال عارضه‌ای شایع و وابسته به دوز گزارش شده است.
- پیشنهاد: مصرف مایعات فراوان و در صورت نیاز داروی ضداسهال (مثلاً لوپرامید) به بیماران توصیه می‌شود. در اسهال درجه 3 یا بالاتر، ممکن است کاهش دوز یا وقفه در درمان لازم باشد.
واکنش‌های پوستی
- به دلیل نقش فیزیولوژیک EGFR در پوست، ممکن است بثورات آکنه‌مانند، خارش، خشکی پوست و قرمزی ایجاد شوند.
- پیشنهاد: برای واکنش‌های پوستی می‌توان درمان موضعی یا سیستمیک شروع کرد. در موارد جدی، کاهش دوز قابل‌بررسی است.
سمیت چشمی:
- مهارکننده‌های EGFR با اثر بر سلول‌های پوششی قرنیه ممکن است مشکلاتی مانند خشکی چشم، تاری دید و التهاب ملتحمه ایجاد کنند.
- پیشنهاد: بیماران باید برای بررسی علائم به معاینه منظم چشم ارجاع شوند. در صورت شکایت می‌توان اشک مصنوعی یا درمان موضعی شروع کرد.
اختلال عملکرد کبد
- سوخت‌وساز دارو از راه کبد انجام می‌شود؛ بنابراین در بیماران با نارسایی متوسط و شدید کبد ممکن است سطح دارو بالا برود.
- پیشنهاد: آنزیم‌های کبدی باید پیش از درمان و در طول آن منظم پایش شوند. در اختلال متوسط تا شدید کبد ممکن است تنظیم دوز لازم باشد.
تداخل‌های دارویی (از طریق CYP3A4)
- سونوزرتینیب با آنزیم CYP3A4 متابولیزه می‌شود.
- مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مثلاً کتوکونازول) ممکن است سمیت دارو را افزایش دهند.
- القاکننده‌های قوی (مثلاً ریفامپین) ممکن است اثربخشی دارو را کاهش دهند.
- پیشنهاد: باید تا حد امکان از این داروها پرهیز یا تنظیم دوز بررسی شود.
بارداری و شیردهی
- مشخص است که مهارکننده‌های EGFR ممکن است در بارداری سمیت جنینی ایجاد کنند.
- پیشنهاد: بیماران زن باید در طول درمان و دست‌کم 1 هفته پس از آخرین دوز از روش مؤثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند. شیردهی توصیه نمی‌شود (در طول درمان و دست‌کم 1 هفته پس از آخرین دوز).
خطر طولانی شدن QT (نادر)
- در داده‌های پیش‌بالینی، خطر احتمالی طولانی شدن QT مشاهده شده است.
- پیشنهاد: در مصرف هم‌زمان با داروهای شناخته‌شده طولانی‌کننده QT، پایش نوار قلب توصیه می‌شود.
عوارض جانبی
در زیر، عوارض گزارش‌شده برای Sunvozertinib در مطالعات بالینی و فراوانی آن‌ها آمده است. داده‌ها از مطالعه فاز 1/2 به نام WU-KONG1B که مبنای تأیید FDA بود و داده‌های بالینی پشتیبان گرفته شده‌اند.
- اسهال 67%
- بثورات (آکنه‌مانند، ماکولوپاپولر) 47%
- افزایش ALT برابر با 32%
- تهوع 31%
- افزایش AST برابر با 27%
- افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK) برابر با 25%
- کاهش اشتها –28%
- استفراغ 23%
- خارش 23%
- خشکی پوست 22%
- خستگی 20%
- لکوپنی 15%
- هیپوفسفاتمی 12%
- اسهال شدید (درجه ≥3) 4%
- بثورات شدید (درجه ≥3) 3%
- بیماری بینابینی ریه / پنومونی 2%
- سمیت چشمی (تاری دید، خشکی چشم) 1–2%
- سمیت کبدی (AST/ALT بالا) 1–2%
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.