Sunvozertinib (Zegfrovy) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyat və ödənişin qarşılanması vəziyyəti

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 2 iyul 2025)
• Ticarət adı: Zegfrovy
• Təsiredici maddə: Sunvozertinib
• Tətbiq üsulu: Ağızdan qəbul edilən tablet (gündə 1 dəfə 200 mg, yeməklə birlikdə qəbul edilir)
• Sinfi: Geri dönməyən EGFR tirozin kinaza inhibitoru (EGFR TKI)
• Kateqoriyası: Hədəfə yönəlmiş ağıllı dərman / Onkoloji vasitə
• İstehsalçı: Dizal Pharmaceutical / Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals
• Türkiyədə mövcudluğu: Hələ Türkiyədə qeydiyyatdan keçməyib.
• İstifadəsi təsdiqlənmiş xərçənglər: Qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (KHDAK) – EGFR ekzon 20 insersiya mutasiyası müsbət olan və platin əsaslı kimyaterapiyadan sonra xəstəliyi proqressiya etmiş pasiyentlərdə

Sunvozertinib nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Sunvozertinib (ticarət adı Zegfrovy) epidermal böyümə amili reseptoru (EGFR) genində ekzon 20 insersiya mutasiyaları olan, yerli irəliləmiş və ya metastatik qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (KHDAK) pasiyentlərinin müalicəsində istifadə edilən, ağızdan qəbul olunan, kovalent bağlanan seçici tirozin kinaza inhibitorudur (TKI).

Sunvozertinib 2 iyul 2025 tarixində FDA tərəfindən sürətləndirilmiş təsdiq proseduru ilə təsdiqlənib. Göstərişi FDA tərəfindən təsdiqlənmiş testlə aşkarlanmış EGFR ekzon 20 insersiya (ex20ins) mutasiyası müsbət olan, platin əsaslı kimyaterapiyadan sonra xəstəliyi irəliləmiş KHDAK-li yetkin pasiyentlərdir.

Təsir mexanizmi necədir?

Sunvozertinib EGFR ekzon 20 insersiya mutasiyalarına qarşı seçici şəkildə hazırlanmış, irreversibl (geri dönməyən) kinaza inhibitorudur. Təsir mexanizmi molekulyar səviyyədə belə izah oluna bilər:

• EGFR-nin aktivləşməsi və mutasiyalar: EGFR hüceyrə səthində yerləşən reseptor tirozin kinazadır. Liqandın bağlanması ilə aktivləşir və hüceyrə proliferasiyası, diferensiasiyası və yaşaması yollarını (RAS/RAF/MEK/ERK və PI3K/AKT/mTOR) işə salır.
• Ekzon 20 insersiya mutasiyaları EGFR-nin C-heliks strukturunda və ya ondan sonra yaranır və reseptorun liqanddan asılı olmayan konformasiya aktivləşməsinə səbəb olur. Bu mutasiyalar EGFR-nin daim aktiv vəziyyətdə olmasını təmin edir və hüceyrə proliferasiyasını stimullaşdırır.
• Sunvozertinibin bağlanma forması: Sunvozertinib mutasiyalı EGFR-nin tirozin kinaza domeninə kovalent (geri dönməyən) şəkildə bağlanır. Xüsusilə C797 qalığına kovalent bağlanaraq EGFR-nin ATP bağlama cibini bloklayır və fosforilləşmə aktivliyini inhibə edir. Beləliklə, EGFR siqnal ötürülməsi kəsilir, şiş hüceyrəsinin proliferasiyası və yaşaması əngəllənir.
• Seçicilik və üstünlük: Sunvozertinib vəhşi tip (wild-type) EGFR-yə daha aşağı yaxınlıq göstərir; bu, dərmanın dəri və mədə-bağırsaq toksiklikləri kimi hədəfdənkənar təsirlərini azaltmaq potensialı yaradır. Digər EGFR TKI-lərindən fərqli olaraq ekzon 20 insersiya mutasiyalarına qarşı xüsusi hazırlanıb, çünki bu mutasiyalar klassik TKI-lərə (erlotinib, gefitinib kimi) davamlıdır.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqinin tarixçəsi

• 2 iyul 2025: FDA EGFR ekzon 20 insersiya mutasiyaları olan qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginin müalicəsi üçün ZEGFROVY-yə (sunvozertinib) sürətləndirilmiş təsdiq verdi.
• 7 yanvar 2025: ABŞ FDA-sı Dizal şirkətinin sunvozertinib üçün təqdim etdiyi yeni dərman müraciətinə (NDA) prioritet baxış statusu verdi.
• 8 noyabr 2024: Dizal EGFR ekzon 20 insersiya mutasiyaları olan, residivləşmiş və ya müalicəyə davamlı qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginin müalicəsi üçün sunvozertinibə dair yeni dərman müraciətini FDA-ya təqdim etdi.
• 7 aprel 2024: FDA irəliləmiş mərhələdə qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi olan, EGFR ekzon 20 insersiya mutasiyası daşıyan şəxslərin birinci xətt müalicəsində sunvozertinibə Breakthrough Therapy Designation (çığır açan müalicə statusu) verdi.

Türkiyədə qeydiyyat

Hələ Türkiyədə qeydiyyatdan keçməyib.

Davamlılıq mexanizmi

Hədəf mutasiyada ikincili dəyişikliklər: Sunvozertinib EGFR-nin tirozin kinaza sahəsindəki C797 qalığına kovalent bağlanır. Bu bağlanmanı əngəlləyən mutasiyalar yarana bilər:

• EGFR C797S mutasiyası: Bu mutasiya sunvozertinibin bağlandığı katalitik cibi (ATP-binding pocket) dəyişdirir. EGFR C797S mutasiyası kovalent bağlanmanı əngəlləyir və dərmanın geri dönməyən inhibisiya xüsusiyyətinin itirilməsinə səbəb olur. Bu hal əvvəllər osimertinib kimi 3-cü nəsil EGFR TKI-lərində də müşahidə edilib.

EGFR-dən kənar alternativ yolların aktivləşməsi: EGFR basqılandıqda şiş hüceyrəsi proliferasiya üçün başqa siqnal yollarını işə sala bilər:

• MET amplifikasiyası: MET siqnal ötürülməsi EGFR-dən yan keçərək hüceyrə böyüməsini davam etdirir.
• HER2 amplifikasiyası: HER2/MAPK yolları aktivləşə bilər.
• KRAS mutasiyaları: EGFR yolunun aşağı mərhələsində yerləşən KRAS mutasiyaları siqnalın EGFR-dən asılı olmadan ötürülməsinə səbəb olur.
• PIK3CA mutasiyası və ya PTEN itkisi: PI3K/AKT/mTOR yolunun müstəqil aktivləşməsi nəticəsində davamlılıq yarana bilər.

Fenotipik çevrilmə (histoloji çevrilmə): Yastıhüceyrəli transformasiya və ya kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginə çevrilmə bəzi EGFR TKI-lərindən sonra davamlılıq mexanizmi kimi təsvir edilib. Bu çevrilmə müalicəyə həssaslığı əsaslı şəkildə dəyişir.

Farmakokinetik davamlılıq (dərman səviyyəsinə təsir edən amillər): Dərmanın sorulmasının azalması (mədə-bağırsaq problemləri), Dərman metabolizminin artması (CYP fermentlərinin induksiyası), Çoxsaylı dərmanları hüceyrədən xaric edən nasosların artması (məsələn, ABCB1/MDR1, BCRP): Hüceyrədaxili dərman konsentrasiyasının azalmasına səbəb ola bilər.

Sorulma

• Biomənimsənilmə (ağızdan qəbulda): Yüksəkdir.
• Maksimal plazma konsentrasiyasına (/sub>) çatma müddəti (Tmax/sub&g): Orta hesabla təxminən 4–6 saat ərzində əldə edilir (gündə 200 mg ağızdan qəbul edilən dozadan sonra).
• Yeməyin təsiri: Yeməklə birlikdə qəbul edildikdə sorulma artır. Buna görə sunvozertinib yeməklə birlikdə qəbul edilməlidir.
• Dozaya bağlı artım: Dozaya mütənasib olaraq C<sub>max</sub&g və AUC (əyri altındakı sahə) artır.

Paylanma (distribusiya)

• Paylanma həcmi (V_d): Orta hesabla təxminən 200–300 L; bu dəyər dərmanın damardan kənar toxumalara yaxşı paylandığını göstərir.
• Plazma zülallarına bağlanma dərəcəsi: Yüksəkdir, təxminən 98%-dir.
• Əsasən albumin və alfa-1-turş qlikoprotein kimi daşıyıcı zülallara bağlanır.

Metabolizm

• Metabolizmdə iştirak edən əsas ferment: CYP3A4 izofermenti
• Metabolik yol: I faza reaksiyaları (hidroksilləşmə, N-dealkilləşmə) ilə qeyri-aktiv metabolitlərə çevrilir.
• Dərman qarşılıqlı təsirləri baxımından vacibdir: Güclü CYP3A4 inhibitorları (məsələn, ketokonazol) plazma səviyyəsini artıra bilər. Güclü CYP3A4 induktorları (məsələn, rifampisin) plazma səviyyəsini azalda bilər.

Xaric olunma (eliminasiya)

• Yarımparçalanma müddəti (t_1/2): Orta hesabla 50–60 saat. Bu uzun yarımparçalanma müddəti gündə 1 dəfə doza qəbuluna imkan verir.
• Ümumi klirens (CL): Orta hesabla 4–6 L/saat
• Xaric olunma yolları: Əsas yol: Ödlə nəcis vasitəsilə (80%-dən çox), sidiklə xaric olunma: 5%-dən az — böyrək vasitəsilə eliminasiya nəzərə alınmayacaq səviyyədədir. Xaric olunan formanın böyük hissəsi dəyişilməmiş və ya qeyri-aktiv metabolit şəklindədir.

Dozalanma

• Dərmanın tövsiyə olunan dozası gündə 1 dəfə 200 mg-dır. Tablet ağızdan qəbul edilir və yeməklə birlikdə istifadə olunmalıdır. Tablet çeynənmədən, əzilmədən, bütöv udulmalıdır. Hər gün eyni saatda qəbul edilməsi tövsiyə olunur.
• Doza buraxılıbsa və üzərindən 12 saatdan az vaxt keçibsə, unudulmuş doza qəbul edilə bilər. Lakin 12 saatdan çox keçibsə, həmin günün dozası buraxılmalı, ertəsi gün adi qaydada davam edilməlidir. Eyni gün ərzində iki doza qəbul edilməməlidir.
• Dərmanın sorulması qaraciyər vasitəsilə baş verir. Buna görə orta və ya ağır qaraciyər çatışmazlığı olan pasiyentlərdə ehtiyatla istifadə edilməli və lazım gələrsə, doza tənzimlənməlidir. Böyrəklə xaric olunması çox az olduğundan yüngül-orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı olan pasiyentlərdə adətən doza dəyişikliyi tələb olunmur.
• Müalicə zamanı ciddi yan təsirlər (məsələn, ağır ishal, dəri səpgisi, göz problemləri) yaranarsa, dərman müvəqqəti dayandırıla bilər. Yan təsirlər aradan qalxdıqdan sonra müalicə daha aşağı dozada (əvvəlcə 150 mg/gün, sonra lazım gələrsə, 100 mg/gün) yenidən başlana bilər. Yan təsirlər təkrarlanarsa və ya pasiyent dərmanı qəbul etməyə dözə bilməzsə, müalicə tamamilə dayandırıla bilər.
• Müalicə xəstəlik irəliləyənədək və ya pasiyent dərmanı qəbul etməyə dözə bilməyənədək davam etdirilir.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

CYP3A4 inhibitorları ilə qarşılıqlı təsir (qandakı səviyyəni artırır)Sunvozertinib qaraciyərdə CYP3A4 fermenti vasitəsilə metabolizə olunur. Bu fermenti basqılayan dərmanlar sunvozertinibin qandakı səviyyəsini artıraraq toksiklik riskini yüksəldə bilər.

Qarşılıqlı təsir göstərən dərmanlara nümunələr:

• Ketokonazol
• İtrakonazol
• Klaritromisin
• Ritonavir
• Verapamil
• Diltiazem

Tövsiyə: Güclü CYP3A4 inhibitorlarından uzaq durulmalıdır. İstifadəsi zəruridirsə, sunvozertinib dozasının azaldılması tələb oluna bilər.

CYP3A4 induktorları ilə qarşılıqlı təsir (effektivliyi azaldır)

Bu qrupdakı dərmanlar sunvozertinibin daha sürətlə parçalanmasına səbəb olaraq qandakı səviyyəsini və müalicənin effektivliyini azaldır. Qarşılıqlı təsir göstərən dərmanlara nümunələr:

• Rifampisin
• Karbamazepin
• Fenitoin
• Fenobarbital
• St. John’s Wort (sarı dazıotu)

Tövsiyə: Bu dərmanlarla birlikdə istifadədən çəkinmək lazımdır. Çünki sunvozertinibin effektivliyi ciddi dərəcədə azala bilər.

Mədənin pH-na təsir edən dərmanlarla qarşılıqlı təsir

Sunvozertinibin həllolma qabiliyyəti mədənin pH-na bağlıdır. Lakin klinik tədqiqatlar turşu ifrazını azaldan dərmanlarla (proton pompası inhibitorları kimi) əhəmiyyətli qarşılıqlı təsir göstərməyib. Yenə də ehtiyatlı olmaq lazımdır. Potensial qarşılıqlı təsir göstərən dərmanlar:

• Omeprazol
• Esomeprazol
• Ranitidin
• Antasidlər

Tövsiyə: Mütləq əks-göstəriş yoxdur, lakin eyni vaxtda istifadə zamanı ehtiyatlı olmaq lazımdır. Antasid tələb olunursa, sunvozertinib dozasından ən azı 2 saat sonra qəbul edilməlidir.

P-qlikoprotein (P-gp) daşıyıcıları ilə qarşılıqlı təsir

Sunvozertinibin müəyyən dərəcədə P-gp substratı ola biləcəyi düşünülür. Lakin klinik əhəmiyyəti hələ aydın deyil. Çox güclü P-gp inhibitorları və ya induktorları ilə nəzəri qarşılıqlı təsir riski var.

Diqqət edilməli vəziyyətlər

İnterstisial ağciyər xəstəliyi (ILD) / Pnevmoniya riski

• EGFR inhibitorları sinfində ciddi və potensial olaraq ölümcül ola bilən interstisial ağciyər xəstəliyi (ILD) bildirilib.
• Əlamət və tapıntılar: Quru öskürək, təngnəfəslik, qızdırma, interstisial infiltratlar.
• Tövsiyə: Bu simptomlar yaranarsa, müalicə dərhal dayandırılmalı, görüntüləmə aparılmalı və uyğun müalicə başlanmalıdır (məsələn, kortikosteroidlər).

Ağır ishal

• Klinik tədqiqatlarda ishal tez-tez müşahidə olunan və dozadan asılı yan təsir kimi bildirilib.
• Tövsiyə: Pasiyentlərə bol maye qəbulu və lazım gələrsə, ishaləleyhinə dərman (məsələn, loperamid) istifadəsi tövsiyə edilir. 3-cü və ya daha yüksək dərəcəli ishalda dozanın azaldılması və ya müalicəyə fasilə verilməsi tələb oluna bilər.

Dermatoloji reaksiyalar

• EGFR-nin dəridəki fizioloji roluna görə akneşəkilli səpgilər, qaşınma, dəri quruluğu və eritema yarana bilər.
• Tövsiyə: Dəri reaksiyaları üçün yerli və ya sistemli müalicə başlana bilər. Ciddi hallarda dozanın azaldılması nəzərdən keçirilə bilər.

Göz toksikliyi: 

• EGFR inhibitorları buynuz qişanın epitel hüceyrələrinə təsir edərək göz quruluğu, bulanıq görmə, konyunktivit kimi problemlərə səbəb ola bilər.
• Tövsiyə: Pasiyentlər simptomlara görə müntəzəm göz müayinəsinə yönləndirilməlidir. Şikayət varsa, süni göz yaşı və ya yerli müalicə başlana bilər.

Qaraciyər funksiyasının pozulması

• Dərmanın metabolizmi qaraciyər vasitəsilə baş verir; buna görə orta və ağır qaraciyər çatışmazlığı olan pasiyentlərdə dərman səviyyələri arta bilər.
• Tövsiyə: Qaraciyər fermentləri müalicədən əvvəl və müalicə zamanı müntəzəm izlənməlidir. Orta-ağır qaraciyər pozuntusunda doza tənzimlənməsi tələb oluna bilər.

Dərman qarşılıqlı təsirləri (CYP3A4 vasitəsilə)

• Sunvozertinib CYP3A4 fermenti ilə metabolizə olunur.
• Güclü CYP3A4 inhibitorları (məsələn, ketokonazol) dərmanın toksikliyini artıra bilər.
• Güclü induktorlar (məsələn, rifampin) dərmanın effektivliyini azalda bilər.
• Tövsiyə: Bu dərmanlardan mümkün qədər uzaq durulmalı və ya doza tənzimlənməsi nəzərdən keçirilməlidir.

Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma

• EGFR inhibitorlarının hamiləlikdə dölə toksik təsir göstərə biləcəyi məlumdur.
• Tövsiyə: Qadın pasiyentlər müalicə boyunca və son dozadan sonra ən azı 1 həftə ərzində effektiv kontrasepsiyadan istifadə etməlidir. Ana südü ilə qidalandırma tövsiyə edilmir (müalicə boyunca və son dozadan sonra ən azı 1 həftə).

QT uzanması riski (nadir)

• Klinikadan əvvəlki məlumatlarda potensial QT uzanması riski müşahidə edilib.
• Tövsiyə: QT intervalını uzatdığı məlum olan dərmanlarla birlikdə istifadə edilirsə, EKQ ilə izləmə tövsiyə olunur.

Yan təsirlər

Aşağıda sunvozertinib üçün klinik tədqiqatlarda bildirilmiş yan təsirlər və onların rastgəlmə tezlikləri verilib. Məlumatlar FDA təsdiqinin əsasını təşkil edən WU-KONG1B faza 1/2 tədqiqatından və dəstəkləyici klinik məlumatlardan götürülüb.

• İshal 67%
• Səpgi (akneşəkilli, makulopapulyar) 47%
• ALT artımı 32%
• Ürəkbulanma 31%
• AST artımı 27%
• Kreatin fosfokinaza (CPK) artımı 25%
• İştahanın azalması – 28%
• Qusma 23%
• Qaşınma (pruritus) 23%
• Dəri quruluğu 22%
• Yorğunluq 20%
• Leykopeniya 15%
• Hipofosfatemiya 12%
• Ağır ishal (dərəcə ≥3) 4%
• Ağır səpgi (dərəcə ≥3) 3%
• İnterstisial ağciyər xəstəliyi / Pnevmoniya 2%
• Göz toksikliyi (bulanıq görmə, göz quruluğu) 1–2%
• Hepatotoksiklik (yüksək AST/ALT) 1–2%