اختبارات السرطان الوراثي عالميًا – التحديات ومقترحات الحلول

في السنوات الأخيرة، بدأ الاهتمام بأهمية الوراثة في السرطان يتزايد. وقد حفز ذلك ظهور علاجات تقوم على الطفرات الوراثية باعتبارها أساسًا لها. وفي الواقع، بينما يمكن ربط %40-50 من خطر السرطان بالعوامل البيئية ونمط الحياة، فإن ما لا يقل عن %16 من السرطانات قد يكون وراثيًا ، وقد يشكل ذلك من نحو 20 مليون حالة سرطان تُشخّص سنويًا عالميًا، ما مجموعه 3 ملايين حالة.

سيُشخّص ما لا يقل عن ثلثي السرطانات الوراثية عادة في البلدان المنخفضة والمتوسطة الدخل (DOGÜ). ويُعد التشخيص في عمر صغير سمة بارزة لسرطانات هذه البلدان، وقد يشير ذلك إلى معدل أعلى للسرطان الوراثي مقارنة بمناطق العالم الأخرى.

فمثلًا، يُشخّص ثلثا حالات سرطان الثدي في DOGÜ قبل سن 54، مقابل ثلث الحالات في البلدان المرتفعة الدخل (YGÜ). كما أن مرضى سرطان الثدي السود في أفريقيا جنوب الصحراء أكثر احتمالًا بثلاثة أضعاف من البيض للإصابة بـ النوع الفرعي الثلاثي السلبي من المرض. وقد تكون هذه العلامات مؤشرًا على أنواع سرطان تنتقل وراثيًا. وكشفت الاختبارات الوراثية لمرضى سرطان الثدي النيجيريين تغيرات ممرضة في الجينين الكابحين للأورام BRCA1 وBRCA2. ولدى النساء، في حال وجود في جيني BRCA1 أو BRCA2 تغيرات وراثية موروثة ممرضة (ضارة) من هذا النوع، وُجد تواتر أعلى للسرطان مقارنة بالسكان البيض. ويخلق ذلك فرصًا جديدة للوقاية والكشف المبكر، وحديثًا للخيارات العلاجية. لكن هذه الفرصة تحدها عوائق عديدة أمام التعامل مع الطفرات الجينية لدى مرضى السرطان في العيادات عالميًا.

تحدي الإحالة

بدأ عصر الوراثة السريرية للسرطان في منتصف سنوات 1990 باكتشاف BRCA1/2. ومنذ ذلك الوقت، توجد في معظم YGÜ فرق متعددة التخصصات لتدبير الاستشارات والاختبارات الوراثية لجينات الاستعداد للسرطان العالية والمتوسطة الخطورة. لكن حتى في هذه البلدان، توجد تفاوتات في الوصول إلى الخدمات الوراثية للسرطان. فمثلًا، وجدت دراسة سكانية في ولايتين أمريكيتين أن احتمال خضوع النساء السود لاختبار BRCA1/2 أقل بنسبة %40 منه لدى البيضاوات. وبعد الإحالة المناسبة، لم يختلف قبول الاستشارة الوراثية بدرجة مهمة بحسب الأصل العرقي. ويمكن تفسير التفاوت العرقي في الإحالة بعوامل متنوعة، مثل ربط التغيرات الوراثية الممرضة للسرطان بفئات معينة كاليهود الأشكناز، وعوائق التواصل القائمة على الأعراف الثقافية، واختلاف وعي المرضى وعزمهم بين الأعراق، أو تحيز عنصري بشأن الحديث عن الإرث الوراثي للمجتمعات. وتتمثل صعوبة أخلاقية أخرى، خصوصًا للطبيب الذي يفكر في الإحالة لغرض علاجي، في الآثار المالية. فمثلًا، إذا لم يكن مرضى سرطان البنكرياس قادرين على الوصول إلى مثبطات بولي (ADP)-ريبوز بوليميراز (PARP)، فسيكون من الصعب جدًا، أثناء تقديم المشورة عن الاختبارات ومناقشة الفائدة المحتملة للأقارب، إخبارهم بخيار علاجي لا يستطيعون تحمل تكلفته، وبالتالي لا يمكنهم الوصول إليه.

تزايد أهمية السرطانات الوراثية وتعقيدها

تتجدد باستمرار الإرشادات التي تحدد المرضى المحالين للاختبارات الوراثية وتصبح أكثر تعقيدًا. ويزيد ذلك العبء على الأطباء المشغولين الذين يلزمهم متابعة التحديثات والتحقق منها لكل مريض. ومؤخرًا، إلى جانب BRCA1/2، اعتُمدت جينات إضافية اقتُرحت لها إرشادات تدبير أو يجري تطويرها. وجعلت إمكانية فحص جينات متعددة بالتزامن لوحات الجينات خيارًا أكثر منطقية من اختبارات الجين الواحد المتتابعة. ولا تدرس اللوحات التنوع الوراثي لمتلازمات السرطان الموروثة فقط، بل تقيم أيضًا تشابه المظاهر السريرية بين حاملي الجينات ذوي الطفرات المختلفة.

فمثلًا، يشيع سرطان الثدي بين النساء الحاملات لمتغيرات ممرضة في جينات BRCA1/2 وPALB2 وTP53 وATM أو CHEK2. ولذلك من المهم جدًا فهم الأدوات المختلفة المتاحة وتخصيص الاختيار أثناء الاستشارة المسبقة عند طلب اختبار وراثي لفرد معين. وكان تسلسل سانغر، بالنسبة إلى DNA وتحديد تسلسله، الطريقة الرئيسية لعدة عقود، ثم استُبدل إلى حد كبير بتقنيات أحدث عالية الإنتاجية مثل NGS (التسلسل المتوازي من الجيل التالي) بوصفها هذه التقنيات الجديدة.

التسلسل المتوازي عالي الإنتاجية طريقة لتحديد تسلسل النوكليوتيدات في جينوم الفرد أو جزء منه. ويستخدم تقنيات تسلسل DNA القادرة على تحليل تسلسلات DNA عديدة بالتزامن. وتُسمى هذه التقنية أيضًا «تسلسل الجيل التالي»، وتُستخدم عادة لفحص مجموعة جينات تُسمى لوحة. والوصول إليها محدود في البلدان المنخفضة والمتوسطة الدخل، ما يعقد عملية الاختبار أكثر ويسهم في الصعوبة المالية.

نظرًا إلى هذا التعقيد، يدافع البعض عن تطبيق اختبارات لوحات واسعة على جميع مرضى السرطان. فكثير من التغيرات الوراثية المهمة سريريًا لا يُكشف باختبارات موجهة بحسب التاريخ المرضي أو المتلازمة. وخصوصًا، كشفت اختبارات وراثية متعددة اللوحات لدى مرضى سرطان منتقين مرتفعي الخطورة، وعددهم 2,984، تغيرات وراثية موروثة لدى %13,3 منهم، وفاتت الإرشادات الحالية أكثر من نصفها. ويشير ذلك إلى أن نصف المرضى ذوي التغيرات الموروثة التي قد توجه العلاج لا يستوفون معايير NCCN للاختبار، ويفوتون لذلك فرصة العلاج.

لكن لا يمكن تجاهل الآثار المحتملة لنتائج الاختبارات الموسعة في المريض والطبيب. فقد يسبب كشف متغيرات مجهولة الأهمية (VUS) قلقًا غير ضروري للمرضى. كما قد يتعقد التعامل مع متغير موروث مكتشف مصادفة لدى مريض مصاب بالسرطان أصلًا، وربما لا يرتبط بحالته. وقد تصعب مناقشة ذلك مع المريض والتوصية باختبارات إضافية لأفراد العائلة. وبأخذ هذا كله في الحسبان، من المهم أن يدرك الأطباء هذه الحالات ويركزوا على تقليل VUS، بحصر الاختبارات في الجينات المرتبطة سريريًا بتشخيص المريض. ولا يوجد حل قصير الأمد لأوجه القصور المعروفة في الاستشارة الوراثية، وسيواجه أطباء الأورام حاجة مستمرة إلى التعليم لمناقشة نتائج الاختبارات الموروثة وتبعاتها.

ختامًا، قد تفيد جدًا أداة معيارية تُدمج في زيارات عيادة الأورام لتخفيف عبء الأطباء عند غياب المستشار الوراثي، بهدف مواجهة تعقيد الإحالة للاختبارات. وقد تكون طريقة منطقية خصوصًا لزيادة معدلات الاختبار بين الأفراد المعرضين للخطر بحسب الإرشادات.

تحديات القبول

يزداد تحدي الإحالة الواضح إلى الاختبارات الوراثية تعقيدًا بصعوبة المواقف تجاهها، التي تغذيها عوائق اجتماعية وثقافية ودينية. ويرى بعض المرضى أنها غير مهمة لأنهم بلا أطفال أو لا يدركون فائدة لها، ما يعرقل النقاش مع أفراد العائلة أيضًا. وأظهرت دراسة أن المرضى اعتبروها غير مهمة أو غير مفيدة بسبب نقص المعرفة بمنطقها وفوائدها. وقد يفوتون مواعيد الاستشارة لانشغالهم بتشخيص مرضهم. وهنا قد يقلل توسيع الاستشارة والاختبارات الجزيئية خلال زيارات عيادات الأورام هذه الخسائر. وعند دمج الخدمات التي يقدمها أطباء الأورام أو مستشارون وراثيون في الموقع في المواعيد المخططة أصلًا، مثل جلسات العلاج الكيميائي، انخفضت نسبة المرضى الذين لا يتابعون إلى %4. وهي نسبة أقل بكثير من نسبة %19.6 المُبلغ عنها لعدم متابعة من أحالتهم خدمة الأورام للاختبار عند غياب المستشارين الوراثيين عن العيادات.

يفهم بعض المرضى أهمية الاختبارات، لكنهم يقلقون من العثور على متغيرات وآثارها المحتملة في الأجيال المقبلة، مثل أطفالهم وأحفادهم. وقد تشجعهم المعلومات عن استراتيجيات خفض المخاطر على الاختبار وإبلاغ أفراد العائلة. لكن رغم دعم إبلاغ الأقارب بالمخاطر وتقديم اختبارات مجانية للمتغيرات العائلية، لم يتجاوز قبول الاختبارات المتتابعة (اختبارات التسلسل العائلي) %17.6. ويتوافق ذلك حتى مع التقديرات المنخفضة التي تتراوح عادة بين %20-30. ويحد هذا القبول المنخفض، حتى بين المرضى المحددين بالتاريخ العائلي، من الأثر الإيجابي المحتمل للاختبارات في الكشف المبكر والوقاية. ويدفعنا ذلك إلى التساؤل عن فائدتها السريرية لتعزيز الكشف المبكر على مستوى المجتمع.

التمييز الوراثي (GA) مصدر قلق عام عبر الثقافات، خصوصًا في التأمين والتوظيف والعلاقات الاجتماعية. ولدى بعض البلدان قوانين تحظره، لكن بلدانًا كثيرة، ولا سيما محدودة الموارد، لا تمتلك مثلها. وفحص بحث حديث نهج السياسات العامة المطبقة عالميًا لمنعه. وحدد مناطق ذات نشاط مكثف في تطوير السياسات (أمريكا الشمالية وأوروبا)، وأخرى متوسطة النشاط (أستراليا وآسيا وأمريكا الجنوبية)، وأخرى محدودة جدًا (الشرق الأوسط وأفريقيا). لكن يبدو أن القوانين لا تزيل المخاوف تمامًا. فمثلًا، يشمل قانون التمييز بالمعلومات الوراثية في الولايات المتحدة أصحاب العمل وشركات التأمين الصحي، ولا يشمل شركات تأمين الحياة أو العجز. كما يختلف تصور GA بين الأعراق؛ إذ يرتبط عادة باستخدام المعلومات الوراثية في الزواج وتكوين الأسرة، ولا يُرى الأمر بالطريقة نفسها في أمريكا الشمالية وأوروبا. وفي استطلاع ياباني، أعرب معظم المشاركين عن قلقهم من التمييز الوراثي في الزواج والحمل (41.0%) والتوظيف (37.6%) والتأمين (43.8%).

يبدو أن الخوف يتغذى أيضًا من تجارب سابقة في مواجهة العواقب الاجتماعية لوجود مرض داخل العائلة. وتبدو مخاوف التمييز في التفاعلات عالية جدًا، لكنها غالبًا أدق وغير مباشرة، وتتميز كثيرًا بأشكال عفوية أكثر من الوصم أو عدم الاحترام، وتؤدي دورًا حاسمًا في قرار الخضوع للاختبار الوراثي.

تحدي التفسير

عند تفسير المتغيرات الوراثية (التغيرات)، تُقسم إلى خمس فئات:

1. ممرضة،
2. مرجحة الإمراض،
3. مجهولة الأهمية (VUS= Variant of Uncertain Significance)،
4. مرجحة الحميدة (غير ضارة)، و
5. حميدة.

تُعد المتغيرات الممرضة ومرجحة الإمراض نتائج إيجابية، وتُسمى عادة طفرات، رغم أن الكلية الأمريكية للوراثة الطبية والجينوميات لم تعد توصي بالمصطلح. وتُعد الحميدة ومرجحة الحميدة نتائج سلبية. أما VUS فهي متغيرات لا تتوافر معلومات كافية لتصنيفها. ويجب ألا تستند القرارات السريرية إليها، لأن %80-90 منها يُعاد تصنيفها حميدة أو مرجحة الحميدة. وتمثل VUS مشكلة خاصة في السكان الممثلين تمثيلًا ناقصًا أو غير الممثلين في قواعد البيانات العامة الكبيرة، بسبب ارتفاع معدلها لديهم. فمثلًا، لا يمثل مرضى الورم الأرومي الدبقي من أصل إسباني في أطلس جينوم السرطان إلا %2 من مجموع المرضى، ما يصعّب الفهم الكامل للتنوع الوراثي للفئات قليلة التمثيل في القاعدة.

توافر معلومات كافية عن إمراض المتغيرات الجديدة وقابليتها للاستهداف السريري مهم لإمكان تفسيرها في العيادة، ويتطلب توصيفًا تفصيليًا لها. ولذلك يُتوقع ارتفاع معدل VUS لدى السكان الأقل دراسة إلى أن تُوصف هذه المتغيرات بالكامل.

تنوع البيانات حاسم لنجاح هذه الجهود. فعندما لا تضم مجموعات بيانات الدراسات الوراثية والجينومية سكانًا متنوعين عرقيًا، لا يمكن تحسين الدراسات بأفضل صورة لإنشاء الاختبارات السريرية. ومن الأساسي إدراج فئات متنوعة لاكتشاف المعرفة الجينومية المثلى وتحويلها إلى تطبيق سريري. ويوسع ذلك قاعدة المعرفة ويساعد على إنشاء ممارسات طبية أكثر فعالية وتخصيصًا للفرد.

أشار Manrai وفريقه إلى أن تطوير الاختبارات على السكان البيض وحدهم قد يؤدي إلى تشخيصات خاطئة تؤثر في الأغلبية والأقليات معًا. وأظهر Teo وفريقه أن الدراسات المتعددة الأعراق قد تقدم معرفة جديدة بالأساس الوراثي للأمراض البشرية بفضل تميز البنية الوراثية لأفريقيا. ويمكن تعميم الدراسات الجينومية القائمة على سكان أفريقيا على سكان العالم الآخرين، نتيجة المعمار الجينومي الفريد لأفريقيا.

ختامًا، يعتمد تصميم الدراسات الجينومية وتحديد حجم العينة بدرجة كبيرة على معلومات صحيحة عن تواتر الأليلات والأنماط الجينية. ولذلك قد يحد نقص التنوع من اكتشاف المعرفة الجينومية وتحويلها إلى تطبيقات سريرية، ويمنع بالتالي استفادة جميع السكان منها.

تحدي الاستشارة

المستشارون الوراثيون أشخاص ذوو خبرة في الوراثة والموضوعات الجينومية الحديثة، ويمتلكون أيضًا مهارات تقديم المشورة.

تشمل وظائفهم تحديد خطر المرض الوراثي، وتحضير الأشخاص للاختبارات، والحصول على الموافقة، وإبلاغ النتائج، ومساعدة المرضى في تدبير المتغيرات، ودعم الاختبارات المستمرة للأقارب. لكن العبء المالي للاختبارات الموروثة وتبعاتها العلاجية والوقائية من أكبر تحديات هؤلاء المهنيين.

رغم انخفاض تكلفة الاختبارات الوراثية الموروثة بدرجة كبيرة مؤخرًا، فإنها ما زالت غير ميسورة في معظم البلدان المنخفضة والمتوسطة الدخل. ووثقت دراسة حديثة أن تكلفة لوحات الجينات تتجاوز الدخل السنوي للفرد في تلك البلدان. وتتراوح بين 1.500 و6.040 دولارًا أمريكيًا، وتُضاف إليها تكلفة أدوية الوقاية أو الكشف المبكر أو العلاج، وخصوصًا مثبطات PARP وأدوية مثلها، فوق تلك التكلفة.

تحدي موافقة المرضى

الحصول على موافقة المريض عملية معقدة، ويجب أن تتناول أنواع النتائج الممكنة من المختبر (الممرضة أو المجهولة أو الحميدة)، ومعناها للخطر المستقبلي وتدبير المرض، والمعالجة اللاحقة للبيانات الجينومية. ولا تشمل تثقيف الاستشارة وحده، بل البعد النفسي الاجتماعي أيضًا لدعم المريض طوال الاختبار.

مع شيوع اختبارات الخط الجرثومي (الموروثة) والنقص العام في المستشارين الوراثيين، بدأ الأطباء إجراء الاستشارات والاختبارات. نجح هذا النهج في دراسة أصبح فيها تلقي مرضى سرطان البروستاتا مشورة بشأن الاختبارات الموروثة من طبيب المسالك أو طبيب الأورام جزءًا من الرعاية الروتينية. ورضيت الأغلبية العظمى (%98) عن جودة الاستشارة السابقة للاختبار، واختار %74 إجراءه. ولذلك قد يوسع تدريب أطباء الأورام الوصول إلى الاختبارات، لكن تظل الاستشارة اللاحقة أفضل أداءً لدى مستشار مهني، وتشكل تحديًا.

أنشأ بعض الباحثين في هذه العملية خوارزمية عبر الإنترنت (chatbot) لتوجيه المرضى خلال الاختبارات. وقد تقدم هذه الأنظمة معلومات عنها وعن نتائجها المحتملة، لكنها لا تعوض الدعم النفسي الاجتماعي اللازم لفهم المعلومات الجديدة وتكييفها ودمجها في الحياة. ويعزز الكفاءة الثقافية للمستشار هذا الدعم. ويجب فهم التأثيرات الاجتماعية والثقافية في قرارات المرضى وسلوكياتهم الصحية، خصوصًا لدى الأقليات. وهذه الكفاءة مهمة لدعم استقلالية الأفراد أثناء اتخاذ خيارات مستنيرة. ولأن القرارات لا توجهها المعرفة الطبية وحدها، بل الخلفية الشخصية والاجتماعية وحتى الدينية، فإن الكفاءة الثقافية حاسمة لزيادة استخدام الاختبارات والاستشارات. ومن التحديات الأخرى للمستشارين من عرق الأغلبية تقديم المشورة لأفراد الأقليات في مجتمع متعدد الأعراق.

نقص المستشارين الوراثيين مشكلة عالمية. ففي الولايات المتحدة لا يوجد لكل مليون إلا 12 مستشارًا، وفي المملكة المتحدة لكل مليون 5 فقط. وينخفض المعدل في المنطقة العربية إلى 0.1 مستشار لكل مليون، أي أقل بمقدار 20 ضعفًا. وتنشئ بعض الدول الآن برامج تدريب، لكن يلزم توسيعها كثيرًا لتدريب عدد كافٍ من المهنيين المحليين وتلبية الطلب المتزايد.

منظور الجراح

من منظور الجراحين، تؤدي الاختبارات الجزيئية الموروثة دورًا مهمًا في تحديد نطاق الجراحة ومبرراتها لدى المرضى ذوي متغيرات معينة. فمثلًا، متلازمة Lynch وغيرها من الاضطرابات الوراثية لدى مرضى سرطان القولون المبكر قد تدفعهم إلى تفضيل الاستئصال الكلي للقولون بدل الجراحة الجزئية بسبب خطر عودة السرطان.

توجه هذه الممارسات عادة إرشادات جهات مثل الشبكة الأمريكية للسرطان (NCCN) والمعهد الوطني للتميز في الصحة والرعاية (NICE) بالمملكة المتحدة. وتتناول عمليات مختلفة خاصة بكل نظام صحي. لكن بعض توصياتها قد لا تكون قابلة للتطبيق أو ميسورة التكلفة في البلدان المنخفضة والمتوسطة الدخل. وقد يهدد نقص الإرشادات المحلية حقوق المرضى وإمكانية وصولهم إلى الرعاية.

كما تستند بيانات عوامل الخطر للمتغيرات المختلفة، وخصوصًا النماذج المستخدمة لتقييم خطر السرطان، عادة إلى سكان أمريكا الشمالية وأوروبا. ولا تتوافر في البلدان المنخفضة والمتوسطة الدخل معلومات كافية عن قابلية المتغيرات لإحداث المرض أو مستوى تأثيرها. وقد يعقد عدم اليقين هذا، ونقص الخبرة اللازمة لإبلاغ المريض بالمخاطر وفوائد طرق تقليلها، عملية الموافقة المستنيرة.

القرارات المتعلقة بنطاق الجراحة والمتابعة معقدة أيضًا بصورة خاصة، لأنها لا تعتمد على حالة الطفرات وحدها، بل على عوامل المريض والنظام. وقد يؤثر العمر والتعليم والعائلة والثقافة والمجتمع وأحيانًا المعتقد الديني. فمثلًا، ما زالت جراحات تقليل خطر السرطان تُعد من المحرمات في بعض المجتمعات. وحتى إذا اختارها المعرضون للخطر، فقد يكون توافر إعادة بناء الثدي محليًا وتكلفتها تحديًا آخر. وتختلف الخبرة الجراحية وإمكانات إعادة البناء كثيرًا في البلدان المنخفضة والمتوسطة الدخل، بل وبين القطاعين الخاص والعام. ويجعل ذلك تفاوتات الرعاية أكثر تعقيدًا وتعددًا في الأبعاد.

مواضيع ذات صلة:

لماذا استأصلت Angelina Jolie ثدييها معًا؟

الآثار النفسية والاجتماعية لاستئصال الثدي المقابل في سرطان الثدي غير الوراثي

النتيجة

تذكر منظمة الصحة العالمية أن علم الجينوم قد يسهم في زيادة الإنصاف الصحي عالميًا، لكن ذلك لن يتحقق إلا بضبط الفجوة الصحية الجينومية، ثم جسرها في نهاية المطاف باستثمار اقتصادي متكافئ وأبحاث سريرية واستخدام الخدمات والتقنيات الجينومية وتوفيرها عالميًا. ولذلك من المهم الاعتراف بأهمية التعاون وتبادل المعرفة والخبرة ودعمهما، لجسر فجوة المعرفة بين البلدان المرتفعة الدخل والمنخفضة والمتوسطة الدخل وتسهيل التطبيق. وبالمثل، شددت ASCO في بيان سياسات على أهمية الاستخدام الأمثل للتقنيات الجديدة في وراثة السرطان بالممارسة السريرية. وأوصت بضمان جودة الاختبارات، وتدريب مهنيي الأورام، وإتاحة الخدمات الوراثية السريرية للسرطان. وبينما تنمو هذه المرافق في البلدان المرتفعة الدخل، ما زالت في بداياتها في البلدان المنخفضة والمتوسطة الدخل. ويلزم تكييف الإرشادات الحالية مع الاحتياجات المحلية لكل مجتمع، مع ترتيب الأولويات بحسب الموارد وبناء قدرات مستدامة. وفي الوقت نفسه، قد تقدم بيانات جينومية أوسع وأكثر توزيعًا عالميًا معرفة أوثق للممارسة السريرية وصنع السياسات. ولا يمكن أن تصبح الاختبارات الوراثية والجينومية جزءًا متكاملًا من الرعاية طوال حياة كل فرد إلا عندما تمتلك أنظمة الرعاية العامة القدرات والبنية المناسبة لتقديم هذه الخدمات.