Тестирование на наследственные формы рака в мире — трудности и возможные решения

В последние годы значение наследственности при раке стали подчеркивать все чаще. Этому способствовало появление методов лечения, основанных на генетических мутациях. Хотя 40-50% риска рака можно связать с факторами окружающей среды и образом жизни, как минимум 16% случаев рака могут быть наследственными, что соответствует примерно 3 миллионам из 20 миллионов случаев рака, ежегодно диагностируемых во всем мире.

Не менее двух третей наследственных случаев рака обычно диагностируют в странах с низким и средним доходом (СНСД). Для рака в этих странах характерно выявление в молодом возрасте, что может указывать на более высокую долю наследственных опухолей по сравнению с другими регионами мира.

Например, в СНСД две трети случаев рака молочной железы диагностируют до 54 лет, тогда как в странах с высоким доходом (СВД) на этот возраст приходится треть случаев. Кроме того, у чернокожих пациенток с раком молочной железы в странах Африки к югу от Сахары по сравнению с белыми пациентками втрое выше вероятность тройного негативного подтипа. Эти признаки могут указывать на наследственно передаваемые виды рака. Генетическое тестирование пациенток с раком молочной железы в Нигерии выявило патогенные изменения в генах-супрессорах опухолей BRCA1 и BRCA2. У женщин с наследственными патогенными, то есть вредными, изменениями в генах BRCA1 или BRCA2 частота рака оказалась выше по сравнению с белым населением. Это открывает новые возможности для профилактики, раннего выявления, а в последнее время и лечения. Однако реализацию этих возможностей ограничивают многочисленные препятствия при работе с генными мутациями у онкологических пациентов в клиниках по всему миру.

Трудности направления на тестирование

Эра клинической онкогенетики началась с открытия BRCA1/2 в середине 1990-х годов. С тех пор в большинстве СВД работают междисциплинарные команды, организующие генетическое консультирование и тестирование генов предрасположенности к раку высокого и умеренного риска. Однако даже в СВД доступ к онкогенетическим услугам неравен. Например, популяционное исследование в двух штатах США показало, что чернокожие женщины проходили тестирование BRCA1/2 на 40% реже, чем белые. После надлежащего направления согласие на генетическое консультирование значимо не различалось по этнической принадлежности. Расовые различия в направлении на тесты могут объясняться связыванием патогенных наследственных изменений, предрасполагающих к раку, с определенными группами, например евреями-ашкеназами, культурными барьерами общения, различиями в осведомленности и готовности пациентов разных этнических групп или расовыми предубеждениями при обсуждении генетического наследия сообществ. Еще одна этическая трудность для направляющего врача, особенно если тест нужен для выбора лечения, — финансовые последствия. Например, если пациентам с раком поджелудочной железы недоступны ингибиторы поли(ADP-рибозо)полимеразы (PARP), при обсуждении тестирования и возможной пользы для родственников крайне трудно сообщать им о лечении, которое они не смогут оплатить и поэтому получить.

Растущие значение и сложность наследственных форм рака

Руководства, определяющие, каких пациентов следует направлять на генетическое тестирование, постоянно обновляются и усложняются. Это увеличивает нагрузку на занятых врачей, которым приходится отслеживать изменения и проверять их для каждого пациента. В последнее время, помимо BRCA1/2, признаны и другие гены, для которых уже предложены или разрабатываются рекомендации по ведению. Возможность одновременно исследовать несколько генов сделала панельное тестирование более рациональным вариантом, чем последовательные анализы отдельных генов. Панели позволяют не только изучать генетическое разнообразие наследственных онкологических синдромов, но и оценивать сходство клинических проявлений у носителей разных мутаций.

Например, рак молочной железы распространен среди женщин с патогенными вариантами BRCA1/2, PALB2, TP53, ATM или CHEK2. Поэтому при назначении индивидуального генетического теста важно понимать различия доступных инструментов и персонализировать выбор в ходе предварительной консультации. Метод Сэнгера для секвенирования ДНК на протяжении нескольких десятилетий был основным, но впоследствии его в значительной степени заменили более новые высокопроизводительные технологии, такие как NGS (параллельное секвенирование нового поколения).

Высокопроизводительное параллельное секвенирование — метод определения нуклеотидной последовательности генома человека или его части. Он использует технологии, позволяющие одновременно анализировать множество последовательностей ДНК. Эту технологию также называют секвенированием нового поколения и часто применяют для исследования набора генов, называемого панелью. В странах с низким и средним доходом доступ к ней ограничен, что дополнительно усложняет тестирование и усиливает финансовые трудности.

Учитывая эту сложность, некоторые специалисты выступают за широкое панельное тестирование всех онкологических пациентов. Многие клинически значимые генетические изменения не выявляются при подходах, ориентированных на анамнез или конкретный синдром. В частности, многопанельное тестирование 2984 онкологических пациентов, отобранных как имеющие высокий риск, выявило наследственные варианты у 13,3% пациентов, причем более половины этих вариантов были бы пропущены при использовании действующих руководств. Это означает, что половина пациентов с потенциально значимыми для выбора лечения наследственными вариантами не соответствовала критериям тестирования NCCN и поэтому упускала возможность терапии.

Вместе с тем нельзя игнорировать потенциальное влияние расширенного тестирования на пациента и врача. Выявление генетических вариантов неопределенного значения (VUS) может вызывать у пациентов ненужную тревогу. Кроме того, у человека с уже установленным раком бывает сложно решить, как поступить со случайно обнаруженным наследственным вариантом, который может не иметь отношения к его состоянию. Трудности возникают и при объяснении результатов пациенту, и при рекомендации дополнительных тестов родственникам. Поэтому врачам важно учитывать эти обстоятельства и стремиться минимизировать долю VUS, ограничивая тестирование генами, клинически связанными с диагнозом пациента. Быстрого решения известных проблем генетического консультирования нет; онкологам потребуется постоянное обучение, чтобы обсуждать наследственные находки и их последствия.

Таким образом, справиться со сложностью направления на генетическое тестирование мог бы помочь стандартный инструмент, встроенный в посещения онкологической клиники и уменьшающий нагрузку на врача при отсутствии генетического консультанта. Это может быть рациональным способом повысить частоту тестирования среди людей, отнесенных руководствами к группе риска.

Трудности принятия решения о тестировании

Очевидные сложности направления дополнительно усиливаются отношением к генетическим тестам, формируемым социальными, культурными и религиозными барьерами. Некоторые пациенты не считают тестирование важным, поскольку у них нет детей или они не видят пользы; это также препятствует обсуждению с родственниками. Одно исследование показало, что пациенты воспринимали тесты как неважные или бесполезные из-за недостатка информации об их обосновании и преимуществах. Поглощенные диагностикой своей болезни, пациенты могут пропускать консультации генетика. Более широкое предоставление генетического консультирования и молекулярного тестирования во время амбулаторных онкологических посещений может уменьшить такие потери. Если услуги онколога или находящегося в клинике генетического консультанта включали в уже запланированные приемы, например сеансы химиотерапии, доля пациентов, не прошедших дальнейшее наблюдение, снижалась до 4%. Это значительно ниже показателя 19,6%, зарегистрированного среди направленных онкологической службой на генетическое тестирование пациентов при отсутствии генетического консультанта в поликлинике.

Некоторые пациенты понимают значение генетических тестов, но тревожатся из-за возможного выявления вариантов и их последствий для будущих поколений — детей и внуков. Информация о способах снижения риска может побуждать их проходить тестирование и сообщать родственникам. Однако даже при поддержке в уведомлении семьи и бесплатных тестах на семейные генетические варианты согласие на последовательное, или каскадное, тестирование составляло лишь 17,6%. Это соответствует даже низким оценкам, обычно находящимся в пределах 20-30%. Столь низкое участие, в том числе среди пациентов, выявленных по семейному анамнезу, ограничивает потенциальную пользу тестирования наследственных вариантов для раннего выявления и профилактики. Это заставляет задуматься о клинической полезности тестов для продвижения раннего выявления на уровне населения.

Генетическая дискриминация (ГД) вызывает опасения в разных культурах, особенно в сфере страхования, занятости и социальных отношений. В некоторых странах существуют законы, запрещающие ее, но во многих, особенно с ограниченными ресурсами, таких норм нет. Недавнее исследование рассмотрело государственные подходы к предотвращению генетической дискриминации в мире. Оно выделило регионы с активной разработкой политики — Северную Америку и Европу, с умеренной активностью — Австралию, Азию и Южную Америку, и с минимальной — Ближний Восток и Африку. Однако законы, по-видимому, не полностью устраняют страх дискриминации. Например, закон США о недопущении дискриминации на основе генетической информации распространяется на работодателей и медицинских страховщиков, но не на компании по страхованию жизни или инвалидности. Восприятие ГД также различается между этническими группами: ее часто связывают с использованием генетической информации при заключении брака и создании семьи, тогда как в Северной Америке и Европе это проявляется иначе. В японском опросе большинство участников выразили опасения по поводу генетической дискриминации в вопросах брака и беременности (41,0%), трудоустройства (37,6%) и страхования (43,8%).

Страх, по-видимому, подпитывается и прежним опытом столкновения с социальными последствиями болезни в семье. Опасения дискриминации при общении выглядят очень сильными, хотя ее проявления обычно тоньше и косвеннее — нередко в форме спонтанной стигматизации или неуважения. Они играют определяющую роль в решении пройти генетический тест.

Трудности интерпретации

При интерпретации генетических изменений варианты делят на пять категорий:

1. патогенные;
2. вероятно патогенные;
3. неопределенного значения (VUS = Variant of Uncertain Significance);
4. вероятно доброкачественные, то есть безвредные;
5. доброкачественные.

Патогенные и вероятно патогенные варианты считают положительными результатами и часто называют мутациями, хотя Американская коллегия медицинской генетики и геномики больше не рекомендует этот термин. Доброкачественные и вероятно доброкачественные варианты считают отрицательными результатами. VUS — варианты, для классификации которых недостаточно информации. Клинические решения не должны основываться на них, поскольку 80-90% впоследствии переклассифицируют как доброкачественные или вероятно доброкачественные. Особую проблему VUS представляют в популяциях, которые недостаточно представлены или вообще отсутствуют в крупных общедоступных базах данных: доля VUS в них выше. Например, латиноамериканские пациенты с глиобластомой составляют лишь 2% всей группы пациентов в Атласе ракового генома. Недостаточная представленность затрудняет полное понимание генетического разнообразия этих популяций.

Для клинической интерпретации новых генетических вариантов необходимо достаточно знать об их патогенности и возможности использовать находку для выбора медицинских действий. Это требует подробной характеристики вариантов. Поэтому в менее изученных популяциях ожидаемо выше доля VUS, пока такие варианты не будут полностью охарактеризованы.

Разнообразие данных имеет решающее значение для успеха этих усилий. Если наборы данных генетических и геномных исследований не включают этнически разнообразные популяции, исследования нельзя оптимально использовать для создания клинических тестов. Для получения полноценных геномных знаний и их переноса в клиническую практику необходимо включать разные популяции. Это расширяет базу генетических знаний и помогает разрабатывать более эффективные персонализированные медицинские подходы.

Manrai и коллеги отметили, что разработка генетических тестов только на белых популяциях может приводить к ошибочной диагностике, затрагивающей как большинство, так и меньшинства. Teo и коллеги показали, что многоэтнические исследования благодаря уникальности генетической структуры Африки могут давать новые сведения о генетических основах болезней человека. Геномные исследования африканских популяций могут быть применимы и к другим популяциям мира вследствие своеобразной геномной архитектуры Африки.

Таким образом, проектирование геномных исследований и определение размера выборки во многом зависят от точных сведений о частотах аллелей и генотипов. Недостаток разнообразия может ограничивать получение геномных знаний и их перенос в клиническую практику, препятствуя тому, чтобы ими воспользовались все популяции.

Трудности консультирования

Генетические консультанты обладают специальными знаниями в области генетики и, в последнее время, геномики, а также навыками консультирования.

В их задачи входят оценка риска генетических заболеваний, подготовка к тестам, получение согласия, сообщение результатов, помощь пациентам в ведении генетических вариантов и поддержка дальнейшего тестирования родственников. Однако финансовое бремя как самих наследственных тестов, так и их последствий для лечения и профилактики остается одной из самых больших трудностей для этих специалистов.

Хотя стоимость наследственных генетических тестов в последние годы значительно снизилась, в большинстве стран с низким и средним доходом она по-прежнему недоступна. Недавнее исследование показало, что цена панельного тестирования превышает годовой доход на душу населения этих стран. Тесты стоили от 1500 до 6040 долларов США. Стоимость препаратов для профилактики, раннего выявления или лечения, особенно таких как ингибиторы PARP, дополнительно увеличивает общие расходы.

Трудности получения согласия пациента

Получение согласия — сложный процесс. Он должен охватывать возможные лабораторные результаты — патогенные, неопределенные или доброкачественные, — их значение для будущих рисков и ведения заболевания, а также дальнейшую обработку геномных данных. Помимо обучения консультированию, процесс включает психосоциальный аспект поддержки пациента на всем пути тестирования.

Из-за распространения герминального, то есть наследственного, тестирования и общей нехватки генетических консультантов врачи стали самостоятельно проводить генетическое консультирование и тесты. Такой подход оказался успешным в исследовании, где консультирование по наследственному тестированию у уролога или медицинского онколога стало частью обычного ведения пациентов с раком простаты. Подавляющее большинство (98%) были довольны качеством предварительной консультации, а 74% решили пройти генетический тест. Следовательно, обучение онкологов может расширить доступ к тестированию наследственного рака. Однако консультирование после теста по-прежнему лучше проводить профессиональному консультанту, и это остается трудностью.

В рамках этого процесса некоторые исследователи разработали онлайн-алгоритм — чат-бот — для сопровождения пациентов при тестировании. Такие системы могут сообщать о тестах и возможных результатах, но не заменяют психосоциальную поддержку, необходимую, чтобы осмыслить новую информацию, адаптировать ее и встроить в свою жизнь. Эту поддержку усиливает культурная компетентность генетического консультанта. Ему необходимо понимать социальные и культурные влияния на решения о здоровье и поведение пациентов, особенно представителей меньшинств. Такая компетентность важна для поддержки самостоятельности человека при осознанном выборе. Решения определяются не только медицинскими сведениями, но и личным, социальным и даже религиозным опытом, поэтому культурная компетентность критически важна для более широкого использования генетических тестов и консультаций. Еще одна трудность для консультантов, принадлежащих к этническому большинству, — консультирование представителей меньшинств в многоэтническом обществе.

Нехватка генетических консультантов — глобальная проблема. В США на миллион жителей приходится лишь 12 консультантов, а в Великобритании — 5. В арабском регионе показатель в 20 раз ниже и составляет лишь 0,1 консультанта на миллион. Некоторые страны начинают создавать программы подготовки генетических консультантов. Однако такие программы необходимо значительно расширять, чтобы обучить достаточное число местных медицинских специалистов и удовлетворить растущий спрос на консультирование.

Взгляд хирурга

С точки зрения хирургов наследственные молекулярные тесты важны для определения объема и обоснования операции у пациентов с определенными генетическими вариантами. Например, пациенты с генетическим заболеванием, таким как синдром Линча, и ранней стадией рака ободочной кишки могут из-за риска повторного рака предпочесть полное удаление ободочной кишки — тотальную колэктомию — вместо удаления отдельного ее участка.

Подобные решения обычно опираются на руководства таких организаций, как NCCN в США и Национальный институт совершенствования здравоохранения и медицинской помощи (NICE) в Великобритании. Они рассматривают процессы, характерные для соответствующих систем здравоохранения. Однако в странах с низким и средним доходом некоторые рекомендации могут быть невыполнимыми или экономически неподходящими. Отсутствие местных руководств может ставить под угрозу права пациентов и доступ к помощи.

Кроме того, сведения о рисках разных генетических вариантов, особенно модели оценки онкологического риска, обычно основаны на популяциях Северной Америки и Европы. В странах с низким и средним доходом недостаточно известно о способности вариантов вызывать заболевание или степени их проявления. Такая неопределенность и нехватка специалистов, способных объяснить пациенту риск и пользу способов его снижения, могут осложнять получение информированного согласия.

Особенно сложны решения об объеме операции и последующем наблюдении: они зависят не только от генетических мутаций, но и от особенностей пациента и системы помощи. На них влияют возраст, образование, семья, культура, общество и иногда религиозные убеждения. Например, в некоторых сообществах операции для снижения риска рака по-прежнему считаются табу. Даже если человек из группы риска выбирает операцию, другой трудностью могут стать доступность и стоимость реконструкции, то есть восстановления, молочной железы. Хирургическая квалификация и возможности реконструкции существенно различаются в странах с низким и средним доходом и даже между частным и государственным секторами. Это делает неравенство в медицинской помощи еще более сложным и многомерным.

ПО ТЕМЕ:

Почему Angelina Jolie удалила обе молочные железы?

Психологические и социальные последствия удаления противоположной молочной железы при ненаследственном раке

Вывод

Всемирная организация здравоохранения отмечает, что геномика может способствовать равенству в охране здоровья во всем мире. Однако это возможно лишь при сдерживании разрыва в геномной медицине и его последующем преодолении с помощью справедливых экономических инвестиций, клинических исследований, предоставления и использования геномных услуг и технологий по всему миру. Поэтому важно признавать и поддерживать сотрудничество, обмен знаниями и опытом, чтобы уменьшать разрыв между странами с высоким доходом и странами с низким и средним доходом и облегчать внедрение подходов. ASCO также подчеркнуло в программном заявлении важность оптимального применения новых технологий онкогенетики в клинической практике. Организация рекомендовала обеспечивать качество тестов, обучать онкологических специалистов и расширять доступ к клиническим онкогенетическим услугам. В странах с высоким доходом такие службы развиваются, а в странах с низким и средним доходом еще находятся на начальном этапе. Действующие руководства необходимо адаптировать к местным потребностям общества, расставляя приоритеты с учетом ресурсов и создавая устойчивый потенциал. Одновременно более обширные и географически разнообразные геномные данные могут дать надежную основу для клинической практики и политики. Генетические и геномные тесты смогут стать неотъемлемой частью медицинской помощи каждому человеку на протяжении всей жизни лишь тогда, когда системы здравоохранения получат надлежащие возможности и структуру для предоставления этих услуг.