Tests auf erbliche Krebserkrankungen weltweit – Herausforderungen und Lösungsansätze

In den letzten Jahren wird die Bedeutung der Vererbung bei Krebs stärker hervorgehoben. Auslöser ist die Entwicklung von Behandlungen auf Grundlage von genetischen Mutationen. Tatsächlich lassen sich 40-50% des Krebsrisikos auf Umwelt- und Lebensstilfaktoren zurückführen, während mindestens 16% der Krebserkrankungen erblich sein könnten. Das wären 3 Millionen der etwa 20 Millionen weltweit jährlich neu diagnostizierten Krebsfälle.

Mindestens zwei Drittel der erblichen Krebserkrankungen dürften in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen (LMIC) diagnostiziert werden. Ein frühes Diagnosealter ist dort ein auffälliges Merkmal von Krebs und könnte gegenüber anderen Weltregionen auf einen höheren Anteil erblicher Krebserkrankungen hindeuten.

Beispielsweise werden in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen zwei Drittel der Brustkrebsfälle vor dem Alter von 54 Jahren diagnostiziert, in Ländern mit hohem Einkommen dagegen nur ein Drittel. Zudem ist bei schwarzen Brustkrebspatientinnen in Subsahara-Afrika gegenüber weißen Patientinnen die Wahrscheinlichkeit dreimal so hoch, dass ein triple-negativer Subtyp vorliegt. Dies könnten Hinweise auf erbliche Krebsformen sein. Genetische Tests bei nigerianischen Brustkrebspatientinnen zeigten pathogene Veränderungen in den Tumorsuppressorgenen BRCA1 und BRCA2. Wenn Frauen in den BRCA1- oder BRCA2-Genen solche erblichen pathogenen, also schädlichen Veränderungen tragen, wurde eine höhere Krebshäufigkeit als in der weißen Bevölkerung festgestellt. Dies eröffnet neue Möglichkeiten der Prävention, Früherkennung und neuerdings auch der Behandlung. Zahlreiche Hindernisse begrenzen jedoch weltweit die klinische Berücksichtigung von Genmutationen bei Krebspatienten.

Herausforderung der Überweisung

Die Ära der klinischen Krebsgenetik begann Mitte der 1990er-Jahre mit der Entdeckung von BRCA1/2. Seitdem gibt es in den meisten Ländern mit hohem Einkommen multidisziplinäre Teams für genetische Beratung und Tests auf Krebsprädispositionsgene mit hohem oder mittlerem Risiko. Doch auch dort ist der Zugang zu krebsgenetischen Leistungen ungleich verteilt. In einer bevölkerungsbasierten Studie aus zwei US-Bundesstaaten war beispielsweise die Wahrscheinlichkeit eines BRCA1/2-Tests bei schwarzen Frauen um 40% geringer als bei weißen. Nach angemessener Überweisung unterschied sich die Inanspruchnahme genetischer Beratung nicht wesentlich nach ethnischer Herkunft. Die ungleiche Überweisung zu Gentests kann verschiedene Ursachen haben: die Verknüpfung pathogener krebsbezogener Genveränderungen mit bestimmten Bevölkerungen wie aschkenasischen Juden, kulturell bedingte Kommunikationsbarrieren, Unterschiede in Wissen und Entscheidungsbereitschaft der Patienten oder rassistische Vorurteile bei Gesprächen über das genetische Erbe von Gemeinschaften. Eine weitere ethische Herausforderung sind die finanziellen Folgen, besonders für Ärzte, die eine Überweisung aus therapeutischen Gründen erwägen. Haben etwa Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs keinen Zugang zu Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Hemmern (PARP-Hemmern), ist es schwierig, sie im Rahmen der Gentestberatung und möglicher Vorteile für Angehörige über eine Behandlung zu informieren, die sie sich nicht leisten können und deshalb nicht erhalten werden.

Bedeutung und Komplexität erblicher Krebserkrankungen nehmen zu

Leitlinien zur Auswahl von Patienten für Gentests werden laufend aktualisiert und komplexer. Dies belastet vielbeschäftigte Ärzte zusätzlich, die Änderungen verfolgen und für jeden Patienten prüfen müssen. Neben BRCA1/2 wurden inzwischen weitere Gene anerkannt, für die Empfehlungen zur Betreuung vorliegen oder entwickelt werden. Da mehrere Gene gleichzeitig untersucht werden können, sind Genpanels sinnvoller als aufeinanderfolgende Einzelgentests. Paneltests erfassen nicht nur die genetische Vielfalt erblicher Krebssyndrome, sondern auch die Ähnlichkeit klinischer Erscheinungen bei Trägern unterschiedlicher Genmutationen.

Brustkrebs ist beispielsweise bei Frauen mit pathogenen Varianten in BRCA1/2, PALB2, TP53, ATM oder CHEK2 häufig. Bei der Anforderung eines individuellen Gentests ist es daher wichtig, die verschiedenen verfügbaren Verfahren zu verstehen und die Auswahl in der vorherigen Beratung anzupassen. Die Sanger-Sequenzierung war für die Untersuchung der DNA mehrere Jahrzehnte lang das wichtigste Verfahren. Sie wurde später durch neuere Hochdurchsatztechnologien wie NGS (parallele Sequenzierung der nächsten Generation) weitgehend ersetzt.

Die parallele Hochdurchsatzsequenzierung bestimmt die Nukleotidfolge des gesamten Genoms eines Menschen oder eines Teils davon. Sie nutzt Technologien, die viele DNA-Sequenzen gleichzeitig analysieren können. Dieses Verfahren wird auch „Next Generation Sequencing“ genannt und häufig zur Untersuchung einer Gruppe von Genen, eines sogenannten Panels, eingesetzt. Der Zugang dazu ist in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen begrenzt, was den Testprozess zusätzlich verkompliziert und die finanziellen Schwierigkeiten verstärkt.

Angesichts der Komplexität plädieren manche dafür, bei allen Krebspatienten umfangreiche Paneltests einzusetzen. Viele klinisch relevante genetische Veränderungen werden bei Tests, die sich an Krankengeschichte oder einzelnen Syndromen orientieren, nicht erkannt. So fanden Mehrgen-Paneltests bei 2984 gezielt ausgewählten Krebspatienten mit hohem Risiko bei 13,3% erbliche genetische Veränderungen. Mehr als die Hälfte davon wäre nach den aktuellen Testleitlinien übersehen worden. Das zeigt, dass die Hälfte der Patienten mit potenziell therapeutisch relevanten erblichen Veränderungen die NCCN-Testkriterien nicht erfüllt und dadurch Behandlungsmöglichkeiten verpasst.

Die möglichen Auswirkungen erweiterter Gentests auf Patienten und Ärzte dürfen jedoch nicht übersehen werden. Werden Varianten unklarer Bedeutung (VUS) entdeckt, kann dies unnötige Sorgen auslösen. Bei bereits an Krebs erkrankten Patienten wird zudem der Umgang mit einer zufällig entdeckten erblichen Variante schwierig, die möglicherweise nichts mit der aktuellen Erkrankung zu tun hat. Solche Befunde zu erklären und zusätzliche Tests für Angehörige zu empfehlen, kann herausfordernd sein. Ärzte sollten sich dessen bewusst sein und versuchen, den Anteil von VUS zu verringern, indem sie Tests auf Gene beschränken, die für die Diagnose klinisch relevant sind. Für die bekannten Lücken in der genetischen Beratung gibt es keine kurzfristige Lösung. Onkologen benötigen kontinuierliche Fortbildung, um erbliche Testergebnisse und deren Folgen besprechen zu können.

Ein standardisiertes Hilfsmittel, das bei fehlender genetischer Beratung in die Besuche der onkologischen Klinik eingebunden wird, könnte Ärzte daher erheblich entlasten und die komplexe Überweisung zu Gentests erleichtern. Insbesondere könnte dies ein sinnvoller Weg sein, die Testquote bei den nach Leitlinien gefährdeten Personen zu erhöhen.

Hürden bei der Inanspruchnahme

Die offensichtliche Schwierigkeit der Überweisung zu Gentests wird durch ablehnende Einstellungen verstärkt, die auf sozialen, kulturellen und religiösen Hindernissen beruhen. Manche Patienten halten Gentests für unwichtig, weil sie keine Kinder haben oder keinen Nutzen erkennen; das erschwert auch Gespräche mit Angehörigen. Eine Untersuchung zeigte, dass mangelndes Wissen über Zweck und Nutzen dazu führte, dass Patienten Gentests als unwichtig oder nicht hilfreich betrachteten. Weil sie mit der Diagnose ihrer Erkrankung beschäftigt sind, können sie Beratungstermine versäumen. Werden genetische Beratung und molekulare Tests häufiger in onkologische Ambulanzbesuche eingebunden, lassen sich solche Verluste reduzieren. Wenn Onkologen oder vor Ort tätige genetische Berater diese Leistungen in ohnehin geplante Termine, etwa Chemotherapiesitzungen, integrieren, sank der Anteil nicht weiterbetreuter Patienten auf 4%. Das ist deutlich weniger als die berichteten 19,6%, die nach einer onkologischen Überweisung zu Gentests nicht weiter betreut wurden, wenn keine genetischen Berater in der Ambulanz anwesend waren.

Andere Patienten erkennen die Bedeutung von Gentests, sorgen sich jedoch vor möglichen Varianten und deren Folgen für Kinder, Enkel und spätere Generationen. Informationen über risikomindernde Strategien können sie zu Tests und zur Information ihrer Angehörigen ermutigen. Dennoch wurden Kaskadentests trotz Unterstützung bei der Risikomitteilung und kostenloser Tests auf familiäre Varianten nur zu 17,6% angenommen. Das entspricht selbst den niedrigen Schätzungen von gewöhnlich 20-30%. Auch bei Personen, die anhand ihrer Familiengeschichte ausgewählt werden, begrenzt diese geringe Inanspruchnahme den möglichen Nutzen erblicher Variantentests für Früherkennung und Prävention. Dies lässt den klinischen Nutzen dieser Tests zur Förderung der Früherkennung auf Bevölkerungsebene hinterfragen.

Genetische Diskriminierung (GD) ist kulturübergreifend ein verbreitetes Anliegen, besonders bei Versicherungen, Beschäftigung und sozialen Beziehungen. Einige Länder verbieten sie gesetzlich, in vielen anderen fehlen entsprechende Regelungen, vor allem bei knappen Ressourcen. Eine aktuelle Untersuchung öffentlicher Gegenmaßnahmen weltweit unterschied Regionen mit intensiver Politikentwicklung, nämlich Nordamerika und Europa, solche mit mittlerer Aktivität, nämlich Australien, Asien und Südamerika, sowie Regionen mit minimaler Aktivität, nämlich den Nahen Osten und Afrika. Doch solche Gesetze scheinen die Ängste nicht vollständig zu beseitigen. Das US-Gesetz gegen genetische Informationsdiskriminierung gilt etwa für Arbeitgeber und Krankenversicherer, aber nicht für Lebens- oder Erwerbsunfähigkeitsversicherungen. Zudem unterscheiden sich die Wahrnehmungen zwischen ethnischen Gruppen. Häufig geht es um genetische Informationen bei Heirat und Familiengründung, was in Nordamerika und Europa nicht in gleicher Weise wahrgenommen wird. In einer japanischen Umfrage äußerte die Mehrheit Sorge über genetische Diskriminierung bei Heirat und Schwangerschaft (41,0%), Beschäftigung (37,6%) und Versicherung (43,8%).

Ängste scheinen auch durch frühere Erfahrungen mit den sozialen Folgen einer Erkrankung in der Familie geprägt zu werden. Die Sorge vor Diskriminierung im persönlichen Umgang ist offenbar groß. Sie zeigt sich jedoch meist in subtileren, indirekten und häufig spontanen Formen von Stigmatisierung oder Respektlosigkeit und spielt bei der Entscheidung für einen Gentest eine maßgebliche Rolle.

Herausforderung der Interpretation

Bei der Interpretation genetischer Veränderungen werden Varianten in fünf Kategorien eingeteilt:

1. Pathogen,
2. wahrscheinlich pathogen,
3. von unklarer Bedeutung (VUS, Variant of Uncertain Significance),
4. wahrscheinlich benigne, also vermutlich harmlos, und
5. benigne.

Pathogene und wahrscheinlich pathogene Varianten gelten als positive Befunde und werden häufig Mutationen genannt, obwohl das American College of Medical Genetics and Genomics diesen Begriff nicht mehr empfiehlt. Benigne und wahrscheinlich benigne Varianten gelten als negative Befunde. Für die Einstufung von VUS fehlen ausreichende Informationen. Klinische Entscheidungen sollten nicht auf ihnen beruhen, weil 80-90% später als benigne oder wahrscheinlich benigne neu eingestuft werden. VUS stellen besonders bei Bevölkerungen ein Problem dar, die in großen öffentlichen Datenbanken nur unzureichend oder gar nicht vertreten sind: Dort ist ihr Anteil höher. Hispanische Glioblastompatienten machen beispielsweise nur 2% der gesamten Patientenpopulation im Krebsgenomatlas aus. Die Unterrepräsentation erschwert es, die genetische Vielfalt dieser Bevölkerungen vollständig zu verstehen.

Für die klinische Interpretation neuer genetischer Varianten sind ausreichende Kenntnisse über ihre Pathogenität und klinische Handlungsrelevanz erforderlich. Dies setzt eine genaue Charakterisierung voraus. Daher ist in weniger untersuchten Bevölkerungen ein höherer VUS-Anteil zu erwarten, bis solche Varianten vollständig charakterisiert sind.

Datenvielfalt ist entscheidend für den Erfolg dieser Bemühungen. Umfassen genetische und genomische Datensätze keine ethnisch vielfältigen Bevölkerungen, lassen sich die Untersuchungen nicht optimal für klinische Tests nutzen. Verschiedene Bevölkerungen müssen einbezogen werden, um genomisches Wissen bestmöglich zu gewinnen und in die Praxis zu übertragen. Dies erweitert die genetische Wissensbasis und unterstützt wirksamere, individuell angepasste medizinische Anwendungen.

Manrai und sein Team wiesen darauf hin, dass ausschließlich anhand weißer Bevölkerungen entwickelte Gentests Fehldiagnosen verursachen können, die Mehrheits- wie Minderheitsbevölkerungen betreffen. Teo und sein Team zeigten, dass multiethnische Studien aufgrund der besonderen genetischen Struktur Afrikas neue Erkenntnisse zu den genetischen Grundlagen menschlicher Krankheiten liefern können. Genomische Studien in afrikanischen Bevölkerungen sind wegen dieser besonderen genomischen Architektur auf andere Weltbevölkerungen übertragbar.

Die Planung genomischer Studien und die Festlegung der Stichprobengröße hängen somit stark von genauen Informationen über Allel- und Genotyphäufigkeiten ab. Fehlende Vielfalt kann die Gewinnung genomischen Wissens und dessen klinische Umsetzung einschränken und verhindern, dass alle Bevölkerungen davon profitieren.

Herausforderung der Beratung

Genetische Berater verfügen über Fachwissen in Genetik und neuerdings Genomik sowie über Beratungskompetenz.

Zu ihren Aufgaben gehören die Ermittlung des individuellen Risikos genetischer Erkrankungen, die Vorbereitung auf Tests, das Einholen der Einwilligung, die Mitteilung der Ergebnisse, die Unterstützung im Umgang mit Varianten und die Förderung weiterer Tests bei Angehörigen. Die finanzielle Belastung durch erbliche Gentests und ihre Konsequenzen für Behandlung und Prävention gehört jedoch zu ihren größten Herausforderungen.

Obwohl die Kosten erblicher Gentests in den letzten Jahren deutlich gesunken sind, bleiben sie in den meisten Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen unbezahlbar. Eine aktuelle Studie zeigte, dass Genpaneltests dort das jährliche Pro-Kopf-Einkommen übersteigen. Die Testkosten liegen zwischen 1500 und 6040 US-Dollar. Kosten für Medikamente zur Prävention, Früherkennung oder Behandlung, besonders für PARP-Hemmer, kommen noch hinzu.

Herausforderung der Einwilligung

Die Einwilligung von Patienten ist ein komplexer Prozess. Sie muss mögliche Laborergebnisse, also pathogene, unklare oder benigne Varianten, deren Bedeutung für künftige Risiken und das Krankheitsmanagement sowie die spätere Verarbeitung genomischer Daten umfassen. Dazu gehören nicht nur die beratende Aufklärung, sondern auch psychosoziale Unterstützung während des gesamten Testprozesses.

Weil sich Keimbahntests auf erbliche Varianten verbreiten und insgesamt zu wenige genetische Berater verfügbar sind, haben Ärzte begonnen, die genetische Beratung und Testung zu übernehmen. Dieser Ansatz war in einer Studie erfolgreich, in der die Beratung von Prostatakrebspatienten zu erblichen Gentests durch Urologen oder medizinische Onkologen Teil der Routineversorgung wurde. Die große Mehrheit (98%) war mit der Qualität der Beratung vor dem Test zufrieden, und 74% entschieden sich für einen Gentest. Fortbildung für Onkologen kann den Zugang zu Tests auf erblichen Krebs somit erweitern. Die Beratung nach dem Test bleibt jedoch eine Herausforderung und sollte weiterhin am besten durch professionelle genetische Berater erfolgen.

Einige Forschende entwickelten einen Onlinealgorithmus, einen Chatbot, um Patienten durch den Testprozess zu führen. Solche Systeme können über Tests und mögliche Ergebnisse informieren. Sie ersetzen jedoch nicht die psychosoziale Unterstützung, die Menschen brauchen, um neues Wissen zu verstehen, anzupassen und in ihr Leben zu integrieren. Kulturelle Kompetenz genetischer Berater verbessert diese Unterstützung. Sie sollten die sozialen und kulturellen Einflüsse auf Gesundheitsentscheidungen und Verhalten verstehen, besonders bei Minderheitengruppen. Diese Kompetenz unterstützt die Autonomie informierter Entscheidungen. Da Entscheidungen nicht nur durch medizinisches Wissen, sondern auch durch persönliche, soziale und religiöse Hintergründe geprägt werden, ist kulturelle Kompetenz entscheidend, um genetische Tests und Beratung stärker zu nutzen. Für Berater aus der ethnischen Mehrheitsgruppe ist die Beratung von Minderheiten in einer multiethnischen Gesellschaft eine zusätzliche Herausforderung.

Der Mangel an genetischen Beratern ist ein weltweites Problem. In den USA gibt es nur 12, im Vereinigten Königreich nur 5 pro Million Einwohner. In der arabischen Region ist diese Quote mit nur 0,1 pro Million um das 20-Fache niedriger. Einige Länder richten inzwischen Ausbildungsprogramme für genetische Beratung ein. Diese müssen jedoch erheblich ausgebaut werden, um genügend örtliche Gesundheitsfachkräfte auszubilden und den wachsenden Beratungsbedarf zu decken.

Sichtweise der Chirurgie

Aus chirurgischer Sicht spielen molekulare Tests auf erbliche Varianten eine wichtige Rolle für Umfang und Begründung einer Operation bei Patienten mit bestimmten Varianten. So können Patienten mit einer genetischen Erkrankung wie dem Lynch-Syndrom und frühem Kolonkrebs wegen des Risikos erneuter Krebserkrankungen eine totale Kolektomie mit Entfernung des gesamten Kolons einer Teilresektion vorziehen.

Solche Vorgehensweisen orientieren sich meist an Leitlinien von Organisationen wie dem US-amerikanischen Krebsnetzwerk NCCN oder dem britischen National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Diese befassen sich mit Abläufen, die für das jeweilige Gesundheitssystem spezifisch sind. In Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen sind verschiedene Empfehlungen jedoch möglicherweise nicht umsetzbar oder nicht kostengünstig. Fehlende lokale Leitlinien können die Rechte und den Zugang der Patienten gefährden.

Daten zu Risikofaktoren verschiedener genetischer Varianten, insbesondere die Modelle zur Einschätzung des Krebsrisikos, stammen zudem meist aus nordamerikanischen und europäischen Bevölkerungen. In Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen gibt es unzureichende Informationen zum krankheitsauslösenden Potenzial oder zur Ausprägung genetischer Varianten. Diese Unsicherheiten und fehlende Fachkenntnisse, um Risiken und den Nutzen risikomindernder Maßnahmen zu vermitteln, können die informierte Einwilligung erschweren.

Entscheidungen über Operationsumfang und Nachsorge sind besonders komplex. Sie hängen nicht nur von genetischen Mutationen, sondern auch von Faktoren des Patienten und des Gesundheitssystems ab. Alter, Bildungsstand, Familie, Kultur, Gesellschaft und mitunter Religion können sie beeinflussen. In manchen Gesellschaften sind risikomindernde Krebsoperationen beispielsweise noch tabu. Selbst wenn gefährdete Personen operiert werden möchten, können örtliche Verfügbarkeit und Kosten einer Brustrekonstruktion zusätzliche Hindernisse darstellen. Chirurgische Fachkenntnisse und Rekonstruktionsmöglichkeiten unterscheiden sich in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen stark, sogar zwischen privatem und öffentlichem Sektor. Dadurch werden Versorgungsungleichheiten noch komplexer und vielschichtiger.

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Fazit

Die Weltgesundheitsorganisation erklärt, dass Genomwissenschaft zu mehr globaler gesundheitlicher Chancengleichheit beitragen kann. Gleichheit ist jedoch nur erreichbar, wenn die genomische Versorgungslücke begrenzt und letztlich durch gleichberechtigte wirtschaftliche Investitionen, klinische Forschung sowie die weltweite Bereitstellung und Nutzung genomischer Leistungen und Technologien geschlossen wird. Daher müssen Zusammenarbeit und Austausch von Wissen und Fachkenntnissen unterstützt werden, um die Wissenslücke zwischen Ländern mit hohem sowie niedrigem und mittlerem Einkommen zu überbrücken und die praktische Umsetzung zu erleichtern. Auch die ASCO betonte in einer gesundheitspolitischen Stellungnahme, wie wichtig der optimale Einsatz neuer krebsgenetischer Technologien in der klinischen Praxis ist. Sie empfahl Qualitätssicherung bei Gentests, Fortbildung onkologischer Fachkräfte und Zugang zu klinischen krebsgenetischen Leistungen. Während solche Einrichtungen in einkommensstarken Ländern wachsen, stehen sie in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen noch am Anfang. Bestehende Leitlinien müssen an örtliche Bedürfnisse angepasst werden, Ressourcen priorisieren und nachhaltige Kapazitäten aufbauen. Breiter erhobene und weltweit besser verteilte Genomdaten können zugleich verlässlichere Grundlagen für klinische Praxis und politische Entscheidungen liefern. Erst wenn allgemeine Gesundheitssysteme über geeignete Strukturen und Kapazitäten für genetische und genomische Leistungen verfügen, können solche Tests ein integrierter Bestandteil der lebenslangen Gesundheitsversorgung jedes Menschen werden.