Testarea cancerului ereditar în lume – Dificultăți și propuneri de soluții

În ultimii ani, importanța eredității în cancer a fost subliniată tot mai mult. Această evoluție a fost stimulată de apariția tratamentelor bazate pe mutații genetice. În timp ce 40-50% din riscul de cancer poate fi atribuit factorilor de mediu și stilului de viață, cel puțin 16% dintre cancere ar putea fi ereditare, reprezentând 3 milioane dintre cele aproximativ 20 de milioane de cazuri diagnosticate anual în lume.

Cel puțin două treimi dintre cancerele ereditare vor fi diagnosticate, în general, în țări cu venituri mici și medii (DOGÜ). Diagnosticul la vârste tinere este o caracteristică pronunțată a cancerelor din DOGÜ, ceea ce ar putea indica o proporție mai mare de cancere ereditare decât în alte regiuni ale lumii.

De exemplu, două treimi dintre cazurile de cancer mamar din DOGÜ sunt diagnosticate înainte de 54 de ani, față de o treime în țările cu venituri mari (YGÜ). În plus, pacientele de culoare din Africa Subsahariană au o probabilitate de trei ori mai mare decât pacientele albe de a avea subtipul triplu negativ. Aceste indicii ar putea semnala cancere transmise ereditar. Testele genetice la pacientele nigeriene cu cancer mamar au identificat modificări patogene ale genelor supresoare tumorale BRCA1 și BRCA2. La femeile cu asemenea modificări ereditare patogene, adică dăunătoare, ale genelor BRCA1 sau BRCA2, frecvența cancerului a fost mai mare decât în populația albă. Aceasta creează oportunități de prevenire, depistare precoce și, mai recent, tratament. Oportunitatea este însă limitată de numeroase obstacole în abordarea clinică a mutațiilor genetice la pacienții oncologici din întreaga lume.

Dificultatea trimiterii către testare

Era geneticii oncologice clinice a început la mijlocul anilor 1990, odată cu descoperirea BRCA1/2. De atunci, în majoritatea YGÜ există echipe multidisciplinare care gestionează consilierea și testarea genelor de predispoziție oncologică cu risc mare și moderat. Totuși, chiar și în YGÜ există inegalități de acces. De exemplu, într-un studiu populațional din două state americane, femeile de culoare aveau o probabilitate cu 40% mai mică decât cele albe de a efectua testarea BRCA1/2. După trimiterea adecvată, acceptarea consilierii genetice nu diferea semnificativ în funcție de etnie. Inegalitatea rasială a trimiterii poate fi explicată prin asocierea variantelor patogene oncologice cu anumite populații, precum evreii așkenazi, prin bariere de comunicare culturale, diferențe de informare și hotărâre între pacienții diferitelor etnii sau prejudecăți rasiste privind discutarea moștenirii genetice a comunităților. O altă dificultate etică pentru medicul care ia în considerare trimiterea, mai ales în scop terapeutic, este impactul financiar. De exemplu, dacă pacienții cu cancer pancreatic nu au acces la inhibitori ai poli (ADP)-riboz polimerazei (PARP), este dificil ca, discutând testarea și beneficiile potențiale pentru rude, să fie informați despre un tratament pe care nu și-l pot permite și la care, prin urmare, nu au acces.

Importanța și complexitatea cancerelor ereditare cresc

Ghidurile pentru identificarea pacienților care trebuie trimiși la testare genetică sunt actualizate continuu și devin tot mai complexe. Ele sporesc povara medicilor ocupați, care trebuie să urmărească și să verifice actualizările pentru fiecare pacient. Recent au fost recunoscute, pe lângă BRCA1/2, și alte gene pentru care sunt propuse sau dezvoltate recomandări de management. Posibilitatea testării simultane a mai multor gene face panelurile o opțiune mai logică decât testarea succesivă a câte unei gene. Panelurile examinează nu doar diversitatea genetică a sindroamelor oncologice ereditare, ci și asemănările manifestărilor clinice între purtători ai unor gene cu mutații diferite.

De exemplu, cancerul mamar este frecvent la femeile cu variante patogene în BRCA1/2, PALB2, TP53, ATM sau CHEK2. De aceea, la solicitarea unui test individualizat este important să fie înțelese instrumentele disponibile și să fie personalizată alegerea în consilierea prealabilă. Secvențierea Sanger a fost metoda principală pentru secvențierea DNA timp de mai multe decenii, apoi a fost în mare măsură înlocuită de tehnologii mai noi, cu randament mare, precum NGS (secvențiere paralelă de nouă generație).

Secvențierea paralelă cu randament mare determină secvența nucleotidelor din genomul unei persoane sau dintr-o parte a acestuia. Abordarea utilizează tehnologii de secvențiere DNA capabile să analizeze simultan numeroase secvențe DNA. Numită și „secvențiere de nouă generație”, este folosită, de obicei, pentru examinarea unui grup de gene, numit panel. Accesul la tehnologie este limitat în țările cu venituri mici și medii, complicând suplimentar testarea și contribuind la dificultățile financiare.

Având în vedere complexitatea, unii susțin testarea prin paneluri extinse a tuturor pacienților oncologici. Numeroase variații genetice relevante clinic nu sunt identificate prin teste orientate după istoricul bolii sau sindrom. Testarea prin paneluri multiple a 2984 de pacienți oncologici selectați ca având risc crescut a identificat variații ereditare la 13,3% dintre ei, iar peste jumătate ar fi fost omise de ghidurile actuale de testare. Aceasta arată că jumătate dintre pacienții cu variații ereditare potențial țintibile nu îndeplineau criteriile NCCN și pierdeau astfel oportunitatea terapeutică.

Totuși, efectele potențiale ale testării genetice extinse asupra pacientului și medicului nu pot fi ignorate. Identificarea variantelor cu semnificație incertă (VUS) poate provoca îngrijorare inutilă. La un pacient deja bolnav de cancer, gestionarea unei variante ereditare descoperite întâmplător și posibil fără legătură cu boala poate deveni complexă. Explicarea situației și recomandarea de teste suplimentare pentru rude pot fi dificile. Medicii trebuie să cunoască aceste probleme și să urmărească reducerea ratei VUS prin limitarea testării la gene relevante clinic pentru diagnosticul pacientului. Deficitul cunoscut de consiliere genetică nu are o soluție pe termen scurt, iar oncologii vor avea nevoie de formare continuă pentru a discuta rezultatele ereditare și implicațiile lor.

În concluzie, integrarea unui instrument standard în vizitele oncologice, care să reducă povara medicilor când nu există un consilier genetic, ar putea fi foarte utilă pentru abordarea complexității trimiterii. Ar putea reprezenta o modalitate logică de a crește testarea în rândul persoanelor cu risc conform ghidurilor.

Dificultăți de acceptare

Dificultatea evidentă a trimiterii este complicată de atitudini față de testarea genetică, alimentate de bariere sociale, culturale și religioase. Unii pacienți consideră testele neimportante deoarece nu au copii sau nu percep beneficii, ceea ce împiedică și discuțiile cu rudele. Un studiu a arătat că pacienții le considerau neimportante sau nefolositoare din cauza informării insuficiente despre raționamentul și beneficiile lor. Ocupați cu procesul diagnosticului, pacienții pot rata consilierea genetică. Extinderea consilierii și testării moleculare în vizitele oncologice ar putea reduce aceste pierderi. Când serviciile oferite de oncologi sau consilieri prezenți în clinică au fost integrate în programările existente, de exemplu în ședințele de chimioterapie, proporția pacienților care nu au continuat a scăzut până la 4%. Aceasta este mult mai mică decât rata raportată de 19,6% a neprezentării după trimiterea de către oncologie, când consilierii nu erau disponibili în ambulatoriu.

Unii pacienți înțeleg importanța testării, dar se tem de identificarea variantelor și de efectele posibile asupra copiilor, nepoților și generațiilor viitoare. Informarea despre reducerea riscului îi poate încuraja să se testeze și să își informeze rudele. Totuși, deși s-au oferit sprijin pentru comunicarea riscului și testare gratuită a variantelor familiale, acceptarea testării în cascadă a fost doar 17,6%. Aceasta corespunde chiar și estimărilor reduse, de obicei de 20-30%. Acceptarea scăzută chiar între pacienții identificați pe baza istoricului familial limitează efectul potențial al testării asupra depistării precoce și prevenirii. Ea ne determină să punem sub semnul întrebării utilitatea clinică a testelor pentru promovarea depistării precoce la nivelul comunității.

Discriminarea genetică (GA) este o îngrijorare comună între culturi, mai ales în asigurări, angajare și relații sociale. Unele țări au legi care o interzic, dar multe, în special cele cu resurse limitate, nu au asemenea reglementări. O cercetare recentă a analizat politicile publice globale pentru prevenirea discriminării genetice, identificând activitate intensă de elaborare a politicilor în America de Nord și Europa, moderată în Australia, Asia și America de Sud și minimă în Orientul Mijlociu și Africa. Legile nu par însă să elimine complet temerile. De exemplu, legea americană privind discriminarea pe baza informațiilor genetice acoperă angajatorii și asigurătorii medicali, dar nu companiile de asigurări de viață sau de invaliditate. Percepția GA diferă și între grupurile etnice, fiind adesea legată de folosirea informațiilor genetice la căsătorie și întemeierea familiei, situație care nu apare la fel în America de Nord și Europa. Într-un sondaj japonez, majoritatea participanților au indicat îngrijorări privind discriminarea genetică la căsătorie și sarcină (41,0%), angajare (37,6%) și asigurări (43,8%).

Teama pare alimentată și de experiențele anterioare privind consecințele sociale ale bolii în familie. Îngrijorările legate de discriminarea în interacțiuni par foarte mari, dar se manifestă de obicei mai subtil și indirect, adesea prin stigmatizare spontană sau lipsă de respect, și au un rol determinant în decizia de testare.

Dificultatea interpretării

La interpretarea modificărilor genetice, variantele sunt împărțite în cinci categorii:

1. Patogene,
2. Probabil patogene,
3. Cu semnificație incertă (VUS= Variant of Uncertain Significance),
4. Probabil benigne (inofensive) și
5. Benigne.

Variantele patogene și probabil patogene sunt considerate rezultate pozitive și sunt numite adesea mutații, deși termenul nu mai este recomandat de Colegiul American de Genetică Medicală și Genomică. Variantele benigne și probabil benigne sunt rezultate negative. VUS sunt variante pentru care nu există informații suficiente pentru clasificare. Deciziile clinice nu trebuie bazate pe ele, deoarece 80-90% sunt reclasificate drept benigne sau probabil benigne. VUS reprezintă o problemă aparte în populațiile slab reprezentate sau absente din bazele publice mari, unde rata lor este mai mare. De exemplu, pacienții hispanici cu glioblastom din Atlasul Genomului Cancerului reprezintă numai 2% din populația totală de pacienți. Reprezentarea redusă îngreunează înțelegerea deplină a diversității genetice a acestor populații.

Informațiile suficiente despre patogenitatea și posibilitatea de acțiune clinică asupra noilor variante sunt importante pentru interpretarea lor în clinică. Aceasta necesită caracterizarea detaliată a variantelor. Prin urmare, proporția mai mare de VUS în populațiile mai puțin studiate este de așteptat până la caracterizarea completă.

Diversitatea datelor este esențială pentru succes. Când seturile de date genetice și genomice nu includ populații etnic diverse, studiile nu pot fi optimizate cât mai bine pentru dezvoltarea testelor clinice. Includerea diferitelor populații este necesară pentru descoperirea informației genomice optime și transpunerea ei în practică. Aceasta extinde baza de cunoștințe și ajută la dezvoltarea unei medicine mai eficace și personalizate.

Manrai și echipa sa au arătat că dezvoltarea testelor numai pe populații albe poate duce la diagnostice greșite, care pot afecta atât majoritățile, cât și minoritățile. Teo și colaboratorii au demonstrat că studiile multietnice pot oferi informații noi despre baza genetică a bolilor umane datorită particularității structurii genetice africane. Studiile genomice bazate pe populații africane pot fi generalizate la alte populații ale lumii, ca urmare a arhitecturii genomice specifice Africii.

În concluzie, proiectarea cercetărilor genomice și stabilirea dimensiunii eșantionului depind puternic de informații corecte despre frecvențele alelelor și genotipurilor. Lipsa diversității poate limita descoperirea cunoștințelor genomice și transpunerea lor clinică, împiedicând beneficiile pentru toate populațiile.

Dificultatea consilierii

Consilierii genetici sunt specialiști în genetică și, mai recent, genomică, având și abilități de consiliere.

Rolurile lor includ evaluarea riscului genetic al unei persoane, pregătirea pentru testare, obținerea consimțământului, comunicarea rezultatelor, sprijinirea gestionării variantelor și susținerea testării continue a rudelor. Totuși, povara financiară a testelor ereditare și a consecințelor lor pentru tratament și prevenire este una dintre cele mai mari dificultăți pentru acești profesioniști.

Deși costul testelor genetice ereditare a scăzut mult în ultimii ani, ele rămân inaccesibile financiar în majoritatea țărilor cu venituri mici și medii. Un studiu recent a documentat că prețul panelurilor depășea venitul anual pe locuitor din aceste țări. Testele costau între 1500 și 6040 de dolari americani, la care se adaugă medicamentele pentru prevenire, depistare precoce sau tratament, în special inhibitorii PARP.

Dificultatea consimțământului pacientului

Obținerea consimțământului este un proces complex care trebuie să includă tipurile posibile de rezultate, patogene, incerte sau benigne, semnificația lor pentru riscul viitor și managementul bolii, precum și prelucrarea ulterioară a datelor genomice. Procesul presupune nu doar informarea din consiliere, ci și o componentă psihosocială care sprijină pacientul pe durata testării.

Din cauza extinderii testării genetice germinale și a deficitului general de consilieri, medicii au început să efectueze consilierea și testarea genetică. Abordarea a avut succes într-un studiu în care consilierea pentru testarea ereditară a pacienților cu cancer de prostată, oferită de urolog sau oncologul medical, a devenit parte a îngrijirii clinice obișnuite. Marea majoritate (98%) a fost mulțumită de calitatea consilierii pretestare, iar 74% a ales testarea genetică. Formarea oncologilor poate astfel extinde accesul, dar consilierea după testare rămâne optimă când este efectuată de un consilier profesionist și continuă să reprezinte o dificultate.

Unii cercetători au creat un algoritm online, un chatbot, pentru ghidarea pacienților prin testare. Sistemele pot oferi informații despre teste și rezultate, dar nu pot înlocui sprijinul psihosocial necesar înțelegerii, adaptării și integrării noilor cunoștințe în viață. Acest sprijin este îmbunătățit prin competența culturală a consilierului. Consilierii trebuie să înțeleagă influențele sociale și culturale asupra deciziilor și comportamentelor de sănătate, în special la minorități. Competența culturală susține autonomia alegerilor informate. Deoarece deciziile depind nu doar de informații medicale, ci și de experiențe personale, sociale și chiar religioase, această competență este esențială pentru creșterea utilizării testării și consilierii. Pentru consilierii din grupul etnic majoritar, o altă dificultate este consilierea persoanelor minoritare într-o societate multietnică.

Deficitul de consilieri genetici este o problemă globală. În SUA există numai 12 consilieri la un milion de locuitori, iar în Regatul Unit numai 5 la un milion. În regiunea arabă, rata este de 20 de ori mai mică, doar 0,1 consilieri la un milion. Unele țări înființează acum programe de formare, dar acestea trebuie extinse considerabil pentru a pregăti suficienți profesioniști locali și a răspunde cererii crescânde.

Perspectiva chirurgului

Din perspectiva chirurgilor, testarea moleculară ereditară are un rol important în stabilirea amplorii și justificării intervenției la pacienții cu anumite variante genetice. De exemplu, pacienții cu o afecțiune genetică precum sindromul Lynch și cancer de colon precoce pot prefera colectomia totală, care îndepărtează întregul colon, în locul unei intervenții segmentare, din cauza riscului de recidivă.

Aceste proceduri sunt ghidate, de obicei, de recomandări publicate de organizații precum Rețeaua Oncologică din SUA (NCCN) și Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire din Regatul Unit (NICE). Ghidurile abordează procese specifice fiecărui sistem, dar unele recomandări pot să nu fie aplicabile sau accesibile financiar în țările cu venituri mici și medii. Lipsa ghidurilor locale poate pune în pericol drepturile și accesul pacienților.

Datele despre factorii de risc ai diferitelor variante, în special modelele folosite pentru evaluarea riscului de cancer, provin în general din populații nord-americane și europene. În țările cu venituri mici și medii nu există informații suficiente despre potențialul patogen sau nivelul efectelor variantelor. Incertitudinile și lipsa competenței necesare comunicării riscului și beneficiilor reducerii lui pot complica obținerea consimțământului informat.

Deciziile privind amploarea operației și urmărirea sunt deosebit de complexe, depinzând nu doar de mutații, ci și de factori ai pacientului și sistemului. Vârsta, educația, familia, cultura, comunitatea și uneori religia pot influența alegerea. De exemplu, în unele comunități, operațiile de reducere a riscului sunt încă un tabu. Chiar dacă persoanele cu risc aleg operația, disponibilitatea locală și costul reconstrucției mamare) refacerii) pot reprezenta alte dificultăți. Competența chirurgicală și posibilitățile de reconstrucție diferă mult în țările cu venituri mici și medii și chiar între sectorul privat și cel public, făcând inegalitățile de îngrijire și mai complexe și multidimensionale.

SUBIECTE CONEXE:

De ce a ales Angelina Jolie îndepărtarea ambilor sâni?

Efectele psihologice și sociale ale îndepărtării sânului opus în cancerul mamar neereditar

Concluzie

Organizația Mondială a Sănătății afirmă că genomica poate contribui la echitatea globală în sănătate, dar numai dacă decalajul genomic este ținut sub control și, în cele din urmă, depășit prin investiții economice echitabile, cercetare clinică și furnizarea și utilizarea serviciilor și tehnologiilor genomice globale. De aceea, trebuie recunoscute și sprijinite colaborarea și schimbul de informații și competențe pentru reducerea decalajului dintre țările cu venituri mari și cele cu venituri mici și medii și facilitarea aplicării practice. Într-o declarație de politică, ASCO a subliniat și importanța utilizării optime a noilor tehnologii de genetică oncologică în clinică, recomandând asigurarea calității testelor, formarea profesioniștilor și accesul la servicii clinice de genetică oncologică. Aceste structuri se dezvoltă în țările cu venituri mari, dar sunt încă la început în cele cu venituri mici și medii. Ghidurile existente trebuie adaptate nevoilor locale, prioritizând după resurse și dezvoltând capacități sustenabile. Între timp, datele genomice mai ample și cu distribuție globală pot oferi informații mai fiabile pentru practică și politici. Numai când sistemele generale de sănătate au capacitatea și structura adecvate, serviciile și testele genetice și genomice vor putea deveni parte integrantă a îngrijirii fiecărei persoane pe tot parcursul vieții.