علاج ورم المتوسطة (سرطان غشاء الرئة) دون كيميائي يقترب

عرضت أقوى بيانات تجنب الكيميائي لحديثي تشخيص ورم المتوسطة في مؤتمر الرئة الافتراضي العالمي 2020. وفي 8 أغسطس عرضت CheckMate 743 نتائج بقاء جديدة مع مزيج نيفولوماب (Opdivo) وإيبيليموماب (Yervoy) المناعي لدى مرضى ورم المتوسطة حديثي التشخيص.

في 2 أكتوبر 2020 إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، nivolumab (Opdivo) مع إيبيليموماب (Yervoy) الثنائي من العلاج المناعي اعتمدت مزيجه لغير القابل للاستئصال جراحيًا من ورم المتوسطة الجنبي الخبيث (غشاء الرئة) لدى البالغين في الخط الأول من العلاج.

ما ورم المتوسطة؟

رئتانا يغطيهما الجنب ، وهو غشاء يتكون من طبقتين يغطيانه. وتوجد كمية قليلة من السائل بين طبقتي الجنب، وهذا السائل الخلايا المتوسطة . وتوجد أنسجة مشابهة لغشاء الجنب في مناطق أخرى: حول البطن الصفاق وحول القلب التامور. ورم المتوسطة الخبيث اسم السرطان الناشئ من تلك الأغشية. ورم المتوسطة الخبيث يشكل الجنبي المنشأ %80 من مرضاه.

لماذا ينشأ؟ أهم سبب لورم المتوسطة الخبيث الأسبستوس والتعرض له. وأندر منه الوراثة وفيروس Simian 40.

ورم المتوسطة نادر، وأكثر عند الرجال ببلدان التعرض المهني للأسبستوس، بينما يتساوى الجنسان بالتعرض البيئي كبلدنا. عالميًا، من كل 1 مليون تواتره 1-2، وفي تركيا نحو 500 تشخيص جديد سنويًا.

دراسة CheckMate 743

في دراسة الطور-3 CheckMate 743، لدى المرضى الذين لم يتلقوا علاجًا سابقًا 605 مرضى بورم المتوسطة الجنبي للمقارنة.

الثنائي nivo + ipi العلاج المناعي مزيجه ارتبط بتحسن البقاء الكلي %26. وعند 2 سنة ظل %41 من ذراع المناعي أحياء مقابل %27 بالكيميائي.

هذه أول دراسة عشوائية إيجابية للمناعي الثنائي في الخط الأول لورم المتوسطة، وقد يصبح قريبًا معيار علاجه.

وظهرت نتائج مثيرة أخرى بحسب النمط النسيجي. فعادة يتفوق الكيميائي لدى الظهاري من الأنماط، مقارنة بـ غير الظهاري من الأنماط الفرعية، ومن المعروف أنه يحقق أداءً أفضل مقارنة بها. إلا أن هذه الدراسة أظهرت، عند وسيط بقاء كلي بلغ على التوالي 18.7 شهرًا و18.1 شهرًا لدى مرضى الأورام الظهارية وغير الظهارية، أن أداء nivo + ipi كان «متطابق تقريبًا». أي إن المزيج المناعي متشابه الفعالية بالنمطين.

هناك ثلاثة أنواع لورم المتوسطة:

• ورم المتوسطة الظهاري هو النوع الأكثر شيوعًا. وينمو هذا النوع من ورم المتوسطة بوتيرة أبطأ من الأنواع الأخرى، ولذلك قد يستجيب للعلاجات استجابة أفضل.
• ورم المتوسطة الساركوماتويدي أقل شيوعًا وأسرع تقدمًا، ونتائجه المتوقعة مع الكيميائي القياسي أسوأ، ويعتقد أنه مقاوم له أوليًا.
• ورم المتوسطة ثنائي الطور نادر أيضًا، وأشد عدوانية من الظهاري لكنه أبطأ من الساركوماتويدي.

ملاحظة: يسمى ورم المتوسطة غير الظهاري أيضًا بالنوع الساركوماتويدي.

في المقابل كان البقاء الكلي بالكيميائي 16.5 شهرًا للظهاري و8.8 لغير الظهاري؛ أي يعجز الكيميائي عن الفعالية نفسها في غير الظهاري ويبقى ضعيفًا جدًا.

تقدم النتائج دليلاً واضحًا على أن nivo + ipi سيصبح قياسيًا، على الأقل لغير الظهاري.

مستقبلاً، لكل الأنماط النسيجية، قد يزيد الجمع بين الكيميائي والمناعي أو الاستهداف الانتقائي لغير الظهاري فائدة المرضى أكثر.

أبحاث لتحسين البقاء في ورم المتوسطة...

خلاف سرطانات كثيرة لم يعتمد دواء جديد له لعقود. وأحدث موافقة أمريكية سابقة من إدارة الغذاء والدواء (FDA) كانت في مايو 2019، للخط الأول من غير القابل للاستئصال والمتقدم موضعيًا أو النقيلي الجنبي، مع بيميتريكسيد والكيميائي البلاتينيبالاشتراك، علاج بتيار كهربائي (حقول معالجة الورم، TTF)، وهو نظام NovoTTF-100L (Novocure).

الكيميائي البلاتيني مع بيميتريكسيد هو القياسي اليوم، لكن البقاء 5 سنوات «ما زال دون % 10».

الدراسات السابقة الواسعة للمناعي المنفرد في «الخط الثاني» لورم المتوسطة لم تظهر فائدة مهمة.

ومع ذلك، يمتلك نيفولوماب وإيبيليموماب «آلية عمل تكاملية»، وكانت بيانات دراستين سابقتين قد أشارت إلى أنهما فعالان في ورم المتوسطة بوصفهما علاجًا من الخط الثاني. وبناء على ذلك خُطط لدراسة CheckMate 743.

غير المعالجين سابقًا بورم المتوسطة الجنبي لدى 605 مرضى المناعي المركب (نيفولوماب-إيبيليموماب) نتائج CheckMate-743 من الطور-III

• وزع المرضى عشوائيًا إلى nivo + ipi حتى التقدم أو الأثر غير المقبول، وبحد 2 سنة، أو ست دورات بيميتريكسيد وسيسبلاتين أو كاربوبلاتين، بنسبة 1:1 للذراعين.
• سُمح للمرضى بتلقي علاج آخر لاحقًا إذا حدث تقدم في السرطان لديهم. وتلقى %44 من مرضى الذراع التجريبية، أي العلاج المناعي، و%44,1 من مرضى ذراع العلاج الكيميائي علاجًا آخر فيما بعد.
• الحد الأدنى لمتابعة البقاء الكلي 22.1 شهرًا، والوسيط 29,7.
• خفض nivo + ipi الوفاة %26 مقابل الكيميائي [نسبة مخاطر 0.74 (P = .0020)].
• وسيط البقاء الكلي بالمناعي 18.1 شهرًا وبالكيميائي 14.1.
• في البقاء دون تقدم المرض (PFS) لم يختلف الذراعان. وكان الكيميائي أفضل بأول 6 أشهر، ثم قلت الأحداث السلبية في nivo + ipi.
• ارتبط nivo + ipi أيضًا، مقابل 6.7 أشهر للكيميائي القياسي، بمتوسط 11.0 شهرًا أطول من مدة الاستجابة بذلك. وإضافة إلى ذلك، في الشهر 24، كان %32 من مرضى nivo + ipi لا يزالون يحققون استجابة، بينما استمرت الاستجابة لدى %8 فقط من مرضى ذراع العلاج الكيميائي.

النتائج بحسب إيجابية PD-L1

• المؤشر الحيوي المستعمل كثيرًا لتوقع المناعي، وهو PD-L1لم تقلل سلبيته أداء nivo + ipi.
• لكن مع أي درجة إيجابية PD-L1 يتفوق المناعي؛ وفي إيجابيي PD-L1 البقاء الوسيط 18 شهرًا للمناعي و13 للكيميائي.

الآثار الجانبية

تواتر الآثار المرتبطة بالعلاج متشابه، لكن الشديدة (الدرجة 3 و4) أكثر بـ nivo + ipi: مقدار 15 مقابل 6.

تعليق CheckMate 743

في المتوسطة تظهر مناعيات الخط الأول استجابات أعلى من الخط الثاني. والفائدة أوضح بكثير في غير الظهاري. وعمومًا المناعيات آثارها ألطف ، إلا أن هذه الدراسة تشير إلى ضرورة عدم الاستهانة بالآثار الجانبية للعلاج المناعي المركب. كذلك فإن الجمع بين العلاج المناعي والعلاجات الكيميائية التي ما زالت تبدو فعالة في ورم المتوسطة الظهاري يطرح أمامنا خيارًا علاجيًا آخر ينبغي إجراء الدراسات عليه.

أحدث ما وصل إليه علاج المتوسطة الجنبي

بهذه الموافقة يوجد لعلاج المتوسطة الجنبي 3 علاجات معتمدة من FDA كخيارات: «سيسبلاتين + بيميتريكسيد» كيميائي، وإضافة علاج التيار الكهربائي (نظام NovoTTF-100L) إليه، ومزيج نيفولوماب وإيبيليموماب. كما أن للكيميائي الثنائي يمكن إضافة بيفاسيزوماب (Altuzan, Avastin, Mvasi) المثبط للأوعية الجديدة، وهو مضاد لتكون الأوعية الذي تزيد إضافته البقاء بوضوح، كما نعرف من دراسة الطور-III المعلنة عام 2015، MAPS ، ونحاول إضافته سريريًا بموافقة خارج الاستطباب. وأظهرت CheckMate 743 موضوع المقال، خصوصًا بأفضل نتائج حتى الآن في غير الظهاري، أن  العلاج المناعي المركب فعال للمتوسطة وأن العلاج دون كيميائي ممكن، وجلبت موافقة FDA للمزيج المناعي في الخط الأول للمتوسطة الجنبي.

أدناه يمكن المقارنة غير المباشرة للعلاجات المعتمدة من FDA والدراسات السريرية من الطور III لورم المتوسطة الجنبي رؤيتها: