Chemotherapiefreie Behandlung des Mesothelioms (Brustfellkrebs) in Sicht

Die bisher überzeugendsten Daten dazu, dass bei neu diagnostiziertem Mesotheliom auf Chemotherapie verzichtet werden könnte, wurden auf dem virtuellen Weltkongress für Lungenkrebs 2020 vorgestellt. Am 8. August berichteten Forschende aus der Studie CheckMate 743 über neue Überlebensdaten bei neu diagnostiziertem Mesotheliom (Brustfellkrebs) unter der Kombination der beiden Immuntherapien Nivolumab (Opdivo) und Ipilimumab (Yervoy).

Am 2. Oktober 2020 genehmigte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) die Nivolumab (Opdivo) plus Ipilimumab (Yervoy) enthaltende zweifache Immuntherapie bei erwachsenen Patienten mit nicht operablem malignem Pleuramesotheliom (Brustfellkrebs)  für die erste Behandlungslinie.

Was ist ein Mesotheliom?

Unsere Lunge wird von einer zweischichtigen Haut umgeben, der Pleura. Zwischen den Schichten befindet sich eine geringe Flüssigkeitsmenge, die von Mesothelzellen gebildet wird. Ähnliche Gewebe finden sich auch in anderen Körperregionen: Um den Bauchraum heißen sie Peritoneum, um das Herz Perikard. Malignes Mesotheliom  bezeichnet den Krebs, der aus diesen Häuten entsteht. Beim malignen Mesotheliom  haben 80% der Patienten einen von der Pleura ausgehenden Tumor.

Was sind die Ursachen? Die wichtigste Ursache des malignen Mesothelioms ist eine Exposition gegenüber Asbest. Seltenere Ursachen sind genetische Faktoren und ein Virus namens Simian 40.

Das Mesotheliom ist eine seltene Krebsart. In Ländern mit beruflichem Asbestkontakt tritt es häufiger bei Männern auf. Bei umweltbedingtem Kontakt, wie in der Türkei, sind Frauen und Männer dagegen gleich häufig betroffen. Weltweit beträgt die Häufigkeit 1-2 pro 1 Million Menschen, während in der Türkei jährlich ungefähr 500 neue Diagnosen gestellt werden.

Die Studie CheckMate 743

Die Phase-3-Studie CheckMate 743 untersuchte die Ergebnisse von bislang unbehandelten 605 Patienten mit Pleuramesotheliom.

Die zweifache nivo + ipi Immuntherapie-Kombination war mit einer Verbesserung des Gesamtüberlebens um 26% verbunden. Nach 2 Jahren lebten im Immuntherapiearm noch 41% der Patienten, im Chemotherapiearm 27%.

Dies ist die erste positive randomisierte Studie, also mit zufälliger Patientenaufnahme, zur zweifachen Immuntherapie in der Erstlinienbehandlung des Mesothelioms. Diese Therapie könnte bald zum Behandlungsstandard werden.

Die Studie lieferte weitere interessante Ergebnisse, beispielsweise zu den histologischen Untertypen. Normalerweise ist bekannt, dass die Standardchemotherapie bei Patienten mit epitheloidem Subtyp besser wirkt als bei nicht epitheloiden Subtypen. Dagegen wurde in dieser Studie bei medianem Gesamtüberleben von 18,7 beziehungsweise 18,1 Monaten betont, dass nivo + ipi bei epitheloiden und nicht epitheloiden Tumoren nahezu gleich wirkte. Die Immuntherapiekombination ist also bei beiden Untertypen ähnlich wirksam.

Es gibt drei Arten von Mesotheliomen:

• Epitheloides Mesotheliom  ist die häufigste Form. Sie wächst langsamer als andere Formen und kann deshalb besser auf Behandlungen ansprechen.
• Sarkomatoides Mesotheliom ist seltener. Es schreitet tendenziell schneller voran und lässt unter der Standardchemotherapie ungünstigere Ergebnisse erwarten. Es gilt als primär chemotherapieresistent.
• Biphasisches Mesotheliom  ist ebenfalls selten. Es ist aggressiver als das epitheloide, wächst aber langsamer als das sarkomatoide Mesotheliom.

Hinweis: Das nicht epitheloide Mesotheliom wird auch als sarkomatoider Typ bezeichnet.

Im Chemotherapiearm betrug das Gesamtüberleben dagegen bei epitheloiden Tumoren 16,5 Monate, bei nicht epitheloiden Tumoren 8,8 Monate. Bei nicht epitheloiden Tumoren fällt die Chemotherapie also deutlich schwächer aus und erreicht nur schwer die gleiche Wirksamkeit.

Diese Daten liefern klare Hinweise, dass die Kombination nivo + ipi zumindest beim nicht epitheloiden Mesotheliom zum Standard werden wird.

Künftig könnten Kombinationen aus Chemotherapie und Immuntherapie für alle Histologien oder die gezielte Behandlung des nicht epitheloiden Mesothelioms den Nutzen für Patienten weiter erhöhen.

Forschung für längeres Überleben beim Mesotheliom ...

Anders als bei vielen Krebsarten wurde beim Mesotheliom jahrzehntelang kein neues Medikament zugelassen. Die jüngste vorherige Zulassung der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) stammte aus Mai 2019: Für die Erstlinienbehandlung des nicht operablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Pleuramesothelioms wurde in Kombination mit Pemetrexed plus platinbasierter Chemotherapie eine elektrische Feldbehandlung (tumor treating fields, TTF) zugelassen, das NovoTTF-100L-System (Novocure).

Platinbasierte Chemotherapie plus Pemetrexed ist derzeit der Behandlungsstandard beim Mesotheliom. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt jedoch „weiterhin unter 10%“.

Frühere umfangreiche Studien mit einer einzelnen Immuntherapie in der „zweiten Linie“ zeigten beim Mesotheliom keinen bedeutsamen Nutzen.

Nivolumab und Ipilimumab besitzen jedoch einen „sich ergänzenden Wirkmechanismus“, und zwei frühere Studien deuteten auf Wirksamkeit als Zweitlinienbehandlung hin. Daraufhin wurde CheckMate 743 geplant.

Bei zuvor unbehandeltem Pleuramesotheliom: 605 Patienten unter kombinierter Immuntherapie (Nivolumab-Ipilimumab) – Ergebnisse der Phase-III-Studie CheckMate-743

• Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 zufällig einem von zwei Armen zugeteilt: bis zu 2 Jahre nivo + ipi, bis zum Fortschreiten des Krebses oder nicht akzeptablen Nebenwirkungen, oder sechs Zyklen Pemetrexed plus Cisplatin beziehungsweise Carboplatin.
• Bei einem Fortschreiten des Krebses waren spätere andere Behandlungen erlaubt. Im experimentellen Immuntherapiearm erhielten 44% und im Chemotherapiearm 44,1% der Patienten anschließend eine weitere Behandlung.
• Die Mindestnachbeobachtung für das Gesamtüberleben betrug 22,1 Monate, die mediane Nachbeobachtung 29,7 Monate.
• Nivo + ipi senkte gegenüber der Standardchemotherapie das Sterberisiko um 26% [Hazard Ratio 0,74 (P = 0,0020)].
• Das mediane Gesamtüberleben betrug im Immuntherapiearm 18,1 Monate und im Chemotherapiearm 14,1 Monate.
• Beim progressionsfreien Überleben (PFS) gab es keinen Unterschied zwischen den Armen. In den ersten 6 Monaten schnitt die Chemotherapie besser ab, danach hatte der nivo + ipi-Arm niedrigere Raten ungünstiger Ereignisse.
• Nivo + ipi war bei durchschnittlich 11,0 Monaten gegenüber 6,7 Monaten unter Standardchemotherapie mit einer längeren Ansprechdauer verbunden. Außerdem sprachen nach 24 Monaten noch 32% der Patienten unter nivo + ipi an, gegenüber nur 8% im Chemotherapiearm.

Ergebnisse nach PD-L1-Positivität

• Ein negativer Befund für PD-L1, einen häufig zur Vorhersage der Immuntherapiewirkung verwendeten Biomarker, verringerte die Wirksamkeit von nivo + ipi nicht.
• War PD-L1 jedoch in irgendeinem Ausmaß positiv, schnitt der Immuntherapiearm besser ab. Bei PD-L1-positiven Patienten betrug das mediane Gesamtüberleben unter Immuntherapie 18 Monate, unter Chemotherapie 13 Monate.

Nebenwirkungen

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen waren insgesamt ähnlich häufig. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 und 4) traten jedoch unter nivo + ipi häufiger auf: 15 gegenüber 6.

Kommentar zu CheckMate 743

Beim Mesotheliom zeigt die Erstlinien-Immuntherapiestudie höhere Ansprechraten als die Zweitlinienbehandlung. Bei nicht epitheloiden Tumoren ist der Nutzen der kombinierten Immuntherapie besonders deutlich. Allgemein haben Immuntherapien mildere Nebenwirkungen. Diese Studie legt jedoch nahe, dass die Nebenwirkungen einer Kombination nicht unterschätzt werden sollten. Eine weitere zu untersuchende Möglichkeit ist die Kombination aus Immuntherapie und der beim epitheloiden Mesotheliom noch wirksam erscheinenden Chemotherapie.

Der aktuelle Stand der Behandlung des Pleuramesothelioms

Mit dieser Zulassung gibt es für das Pleuramesotheliom 3 FDA-zugelassene Behandlungsmöglichkeiten: die Chemotherapie mit „Cisplatin + Pemetrexed“, ihre Ergänzung durch elektrische Feldtherapie (NovoTTF-100L-System) und die Kombination Nivolumab-Ipilimumab. Außerdem kann die Zweifachchemotherapie Cisplatin + Pemetrexed durch Bevacizumab  (Altuzan, Avastin, Mvasi), einen die Gefäßneubildung hemmenden antiangiogenen  Wirkstoff, ergänzt werden. Dass dies das Überleben deutlich verbessert, wissen wir aus der Phase-III-Studie mit 2015 veröffentlichten Ergebnissen, MAPS. In der klinischen Praxis versuchen wir, es nach Beantragung einer türkischen Genehmigung zur Anwendung außerhalb der zugelassenen Indikation hinzuzufügen. CheckMate 743, das Thema dieses Beitrags, zeigte mit den bisher besten Ergebnissen besonders beim nicht epitheloiden Subtyp, dass  die kombinierte Immuntherapie beim Mesotheliom wirksam und eine Behandlung ohne Chemotherapie möglich sein könnte. Die Studie führte zur FDA-Zulassung der kombinierten Immuntherapie in der Erstlinie beim Pleuramesotheliom.

Nachfolgend sehen Sie einen indirekten Vergleich FDA-zugelassener Behandlungen und klinischer Phase-III-Studien beim Pleuramesotheliom: