Mezotelyomanın (akciğer zarı kanseri) kemoterapisiz tedavisi kapıda

Yeni tanı almış mezotelyomalı hastalar için kemoterapiden kaçınılabileceğine dair en sağlam veriler, 2020 Dünya Akciğer Kanseri Sanal Kongresi'nde sunuldu. 8 Ağustos'ta sunulan CheckMate 743 adlı çalışmada, yeni tanı almış mezotelyomalı (akciğer zarı kanseri) hastalarda araştırmacılar, nivolumab (Opdivo) ve ipilimumab (Yervoy) adlı iki immünoterapinin kombinasyonu ile yeni sağkalım verilerini bildirdiler.

2 Ekim 2020'de ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), nivolumab (Opdivo) artı ipilimumab (Yervoy) adlı ikili immünoterapi kombinasyonunu, ameliyatla çıkarılamayan malign plevral (akciğer zarı) mezotelyomalı erişkin hastaların birinci basamak tedavisi olarak onayladı.

Mezotelyoma nedir?

Akciğerlerimiz plevra olarak adlandırılan iki katmanlı bir zar ile kaplıdır. Plevranın arasında az miktarda sıvı vardır ve bu sıvı mezotel hücreleri tarafından yapılır. Akciğerin plevra zarının yapısına benzer dokular vücudun başka bölgelerinde de bulunur. Bunlar karın çevresinde periton, kalp çevresinde perikard olarak adlandırılır. Malign mezotelyoma bu zarlardan köken alan kanserin adıdır. Malign Mezotelyoma hastalarının %80’nini plevral zar kaynaklı malign mezotelyoma oluşturur.

Neden oluşur? Malign Mezotelyoma’nın en önemli sebebi asbest maruziyetidir. Daha nadiren genetik sebepler ve Simian 40 isimli bir virus oluşturmaktadır.

Nadir görülen bir kanser türü olan mezotelyoma, mesleki asbest temasının olduğu ülkelerde erkeklerde daha sıkken, ülkemiz gibi çevresel asbest teması durumunda kadın ve erkeklerde görülme oranı birbirine eşittir. Dünya genelinde sıklığı 1 milyon kişide 1-2 iken, Türkiye'de yılda yaklaşık 500 kişiye yeni mezotelyoma tanısı konmaktadır.

CheckMate 743 çalışması

Faz-3 CheckMate 743 çalışmasında, daha önce tedavi almamış plevral mezotelyomalı 605 hastanın sonuçları değerlendirildi.

İkili nivo + ipi immünoterapi kombinasyonu, genel sağkalımda %26'lık bir iyileşme ile ilişkilendirildi. 2 yılda, immünoterapi kolundaki hastaların %41'i hala hayattaydı ve kemoterapi grubunda %27'si.

Bu, mezotelyomalı hastaların birinci basamak tedavisinde ikili immünoterapinin ilk pozitif randomize (hasta alımının rastgele olduğu çalışmasıdır. Bu tedavi şekli, yakın zamanda mezotelyomanın standart teadvisi haline gelebilir.

Çalışmanın ilginç başka sonuçları da vardı: örneğin mezotelyomanın histolojik alttipleri. Normalde, standart kemoterapinin epiteloid alt tipe sahip hastalarda epiteloid-olmayan alt tiplerine göre daha iyi performans gösterdiği bilinmektedir. Buna karşın bu çalışmada, sırasıyla 18.7 aylık ve 18.1 aylık ortanca genel sağkalımda epiteloid ve epiteloid olmayan tümörleri olan hastalarda nivo + ipi performansının "hemen hemen aynı" olduğu vurgulandı. Yani immünoterapi kombinasyonu her iki alt tipte de benzer derecede etkili.

Üç farklı mezotelyoma türü vardır:

• Epiteloid mezotelyoma en sık görülen tiptir. Bu tip mezotelyoma diğerlerinden daha yavaş büyür, bu nedenle tedavilere daha iyi yanıt verebilir.
• Sarkomatoid mezotelyoma daha az yaygındır. Daha hızlı ilerleme eğilimindedir ve standart tedavi olan kemoterapi ile daha olumsuz sonuç beklenir. Kemoterapiye primer dirençli olduğu düşünülür.
• Bifazik mezotelyoma da nadirdir. Epiteloid mezotelyomadan daha agresif ancak sarkomatoid mezotelyomadan daha yavaş büyür.

Not: Epiteloid-olmayan mezotelyoma, sarkomatoid tip olarak da adlandırılmaktadır.

Bunun karşın, epiteloid tümörleri olanlarda kemoterapi kolundaki genel sağkalım 16.5 ay iken, epiteloid-olmayan tümörleri olan hastalarda 8.8 ay idi; yani epiteloid olmayan tümörler kemoterapi aynı etkinliği sağlamakta zorlanarak oldukça zayıf kalıyor.

Bu veriler, nivo + ipi kombinasyonunun, en azından epiteloid-olmayan mezotelyoma için standart tedavi oalcağına dair net kanıtlar sunmaktadır.

Gelecekte, tüm histolojileri içeren kemoterapi ve immünoterapi kombinasyonlarının veya epiteloid olmayan mezotelyomun seçici hedeflenmesi, hastalar için faydayı daha da artırabilir.

Mezotelyomada yaşam sürelerini iyileştirmek için araştırmalar...

Birçok kanserin aksine, mezotelyoma için onyıllardır yeni bir ilaç onay almadı. Bu kanser türü için yakın tarihli son ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onayı Mayıs 2019'da gelmişti: ameliyatla çıkarılamayan, bölgesel olarak ilerlemiş veya metastatik plevral mezotelyomanın birinci basamak tedavisi için pemetrekset artı platin bazlı kemoterapiyle kombinasyon halinde bir elektriksel akım tedavisi (tumor treating fields, TTF) NovoTTF-100L Sistemi (Novocure).

Mezotelyoma için platin bazlı kemoterapi artı pemetrekset, günümüzde standart tedavidir, ancak 5 yıllık sağkalım oranı "hala% 10'un altındadır".

Daha önce mezotelyomalı hastaların "ikinci basamak" tedavisinde tek ajanlı immünoterapi tedavisinin daha önceki kapsamlı çalışmaları herhangi bir önemli fayda göstermemiştir.

Bununla birlikte, nivolumab ve ipilimumab, "tamamlayıcı bir etki mekanizmasına" sahiptir ve daha önceki iki çalışma verileri, ikinci basamak tedavi olarak mezotelyomada etkili olduklarını düşündürmüştü. Bunun üzerine CheckMate 743 çalışması planlanmıştı.

Daha Önce Tedavi Almamış Plevral Mezotelyomalı 605 Hastada Kombine İmmünoterapi (Nivolumab-Ipilimumab) Faz-III CheckMate-743 Çalışması Sonuçları

• Çalışma kapsamında hastalar, kanserin ilerlemesi veya kabul edilemez yan etki meydana gelene kadar 2 yıla kadar nivo + ipi veya altı döngü pemetrekset artı sisplatin veya karboplatin almak üzere 1:1 oranında rasgele iki koldan birine atandı.
• Hastaların, kanserlerinde ilerleme olması durumudna daha sonra başka bir tedavi almasına izin evrildi. Deneysel (immmünoterapi) koldaki hastaların %44'üve kemoterapi kolundakilerin %44,1'i daha sonra başka bir tedavi aldı.
• Genel sağkalım için minimum takip süresi 22.1 aydı; ortanca takip süresi 29,7 aydı.
• Nivo + ipi, standart kemoterapiye kıyasla yaşam kaybı riskini %26 azalttı [0.74'lük bir tehlike oranıyla ( P = .0020)].
• Ortanca genel sağkalım süresi immünoterapi kolunda 18.1 ay iken kemoterapi kolunda 14.1 ay idi.
• Progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalımda (PFS) iki tedavi kolu arasında fark yoktu. Kemoterapi, tedavinin ilk 6 ayında daha iyi performans gösterdi, ardından nivo + ipi kolu daha düşük olumsuz olay oranlarına sahip oldu.
• Nivo + ipi ayrıca, standart bakım kemoterapisi için 6.7 aya karşılık ortalama 11.0 ay ile daha uzun yanıt süresi ile ilişkilendirildi. Ayrıca, 24. ayda, nivo + ipi hastalarının %32'si hala bir yanıt yaşarken, kemoterapi kolundakilerin sadece %8'inde yanıt devam ediyordu.

PD-L1 pozitifliğine göre sonuçlar

• İmmünoterapinin etkinliğini önceden tahmin etmek için sık başvurduğumuz bir biyobelirteç olan PD-L1'in negatif olmasının, nivo + ipi performansını azaltmadığı görüldü.
• Ancak PD-L1'in herhangi bir derecede pozitif olduğu durumlarda, immünoterapi kolu daha iyi performans gösteriyor; PD-L1 pozitif hastalarda immünoterapi alanların ortanca genel sağkalımı 18 ay iken, kemoterapi alanların 13 ay.

Yan etkiler

Tedaviye bağlı yan etkiler her iki grup için benzer sıklıkta idi, bununla birlikte ciddi (3. ve 4. derece) yan etkiler nivo + ipi kolunda daha sıktı: 15'e karşı 6.

CheckMate 743 çalışması yorum

Mezotelyomada, ikinci basamak tedavilere karşı, birinci basamak immünoterapi çalışması daha yüksek yanıt oranları göstermekte. Epiteloid-olmayan tümörleri olan hastalarda ise kombine immünoterapinin faydası çok daha belirgin. Genel olarak immünoterapiler daha ılımlı yan etkilere sahiptir, bununla birlikte bu çalışma kombinasyon immünoterapisinin yan etkilerinin hafife alınmaması gerektiğini düşündürmektedir. Ayrıca epiteloid mezotelyoma için hala etkili gözüken kemoterapiler ile immünoterapiyi kombine etmek, araştırılması gereken bir başka tedavi seçeneği olarak karşımıza çıkmakatdır.

Plevral mezotelyoma tedavilerinde gelinen son nokta

Bu onayla birlikte plevral mezotelyoma tedavisi için FDA onaylı 3 tedavi seçeneği bulunmaktadır: "sisplatin + pemetrekset" kemoterapisi, bu kemoterapiye elektriksel akım terapisinin (NovoTTF-100L Sistemi) eklenmesi ve nivolumab-ipilimumab kombinasyonu. Bununla birlikte sisplatin + pemetrekset ikili kemoterapisine bevasizumab (Altuzan, Avastin, Mvasi) adlı yeni damar oluşumunu engelleyici anti-anjiyojenik ilacın eklenmesinin de sağkalım oranlarını anlamlı bir şekilde artırdığını 2015 yılında sonuçları açıklanan faz-III MAPS çalışmasından biliyoruz ve kliink pratikte Endikasyon Dışı Onaya başvurarak tedavimize eklemeye çalışıyoruz. Yazımızın konusu olan CheckMate 743 çalışması da – özellikle epitelioid olmayan alt türde şimdiye kadar alınan en iyi sonuçlar ile –  kombine immünoterapinin mezotelyoma tedavisinde etkili olduğunu ve kemoterapisiz tedavinin mümkün olabileceğini gösterdi ve plevral mezotelyoma birinci basamak tedavisi için kombine immünoterapiye FDA onayı getirdi.

Aşağıda, plevral mezotelyoma için FDA onaylı tedavilerin ve faz III klinik araştırmaların indirekt karşılaştırması görülebilir: