Mezoteliomanın (ağciyər qişası xərçəngi) kimyaterapiyasız müalicəsi yaxındadır

Yeni diaqnoz qoyulmuş mezoteliomalı xəstələrdə kimyaterapiyadan qaçınmağın mümkünlüyünə dair ən möhkəm məlumatlar 2020 Dünya Ağciyər Xərçəngi Virtual Konqresində təqdim edildi. 8 avqustda təqdim edilən CheckMate 743 tədqiqatında araşdırmaçılar yeni diaqnoz qoyulmuş mezoteliomalı (ağciyər qişası xərçəngi) xəstələrdə nivolumab (Opdivo) və ipilimumab (Yervoy) adlı iki immunoterapiyanın kombinasiyası ilə yeni sağqalım məlumatlarını bildirdilər.

2 oktyabr 2020-ci ildə ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA), nivolumab (Opdivo) üstəgəl ipilimumab (Yervoy) adlı ikili immunoterapiya kombinasiyasını əməliyyatla çıxarıla bilməyən bədxassəli plevral (ağciyər qişası) mezotelioması olan yetkin xəstələrin birinci xətt müalicəsi kimi təsdiqlədi.

Mezotelioma nədir?

Ağciyərlərimiz plevra adlanan ikiqat qişa ilə örtülüdür. Plevra qatları arasında az miqdarda maye var və bu maye mezotel hüceyrələri tərəfindən hazırlanır. Ağciyərin plevra qişasına bənzər quruluşlu toxumalar bədənin digər nahiyələrində də var. Bunlar qarın ətrafında periton, ürək ətrafında perikard adlanır. Bədxassəli mezotelioma bu qişalardan qaynaqlanan xərçəngin adıdır. Bədxassəli mezotelioma xəstələrinin %80-ini plevral qişa mənşəli bədxassəli mezotelioma təşkil edir.

Niyə yaranır? Bədxassəli mezoteliomanın ən vacib səbəbi asbestə məruzqalmaqdır. Daha nadir hallarda genetik səbəblər və Simian 40 adlı virus yaradır.

Nadir xərçəng növü olan mezotelioma peşə ilə əlaqəli asbest təması olan ölkələrdə kişilərdə daha çox olduğu halda, ölkəmiz kimi ətraf mühitdən asbest təması vəziyyətində qadın və kişilərdə görülmə nisbəti bərabərdir. Dünyada tezliyi 1 milyon insanda 1-2 olduğu halda, Türkiyədə ildə təxminən 500 insana yeni mezotelioma diaqnozu qoyulur.

CheckMate 743 tədqiqatı

Faza-3 CheckMate 743 tədqiqatında əvvəllər müalicə almamış plevral mezoteliomalı 605 xəstənin nəticələri qiymətləndirildi.

İkili nivo + ipi immunoterapiya kombinasiyası, ümumi sağqalımda %26 yaxşılaşma ilə əlaqələndirildi. 2 ildə immunoterapiya qolundakı xəstələrin %41-i hələ sağ idi, kimyaterapiya qrupunda isə %27-si.

Bu, mezoteliomalı xəstələrin birinci xətt müalicəsində ikili immunoterapiyanın ilk müsbət randomizə edilmiş (xəstələrin təsadüfi daxil edildiyi) tədqiqatıdır. Bu müalicə yaxın zamanda mezoteliomanın standart müalicəsinə çevrilə bilər.

Tədqiqatın başqa maraqlı nəticələri də var idi: məsələn, mezoteliomanın histoloji alt tipləri. Normalda standart kimyaterapiyanın epiteloid alt tipli xəstələrdə qeyri-epiteloid alt tiplərə nisbətən daha yaxşı nəticə göstərdiyi məlumdur. Əvəzində bu tədqiqatda müvafiq olaraq 18.7 aylıq və 18.1 aylıq median ümumi sağqalım ilə epiteloid və qeyri-epiteloid şişləri olan xəstələrdə nivo + ipi nəticəsinin “demək olar eyni” olduğu vurğulandı. Yəni immunoterapiya kombinasiyası hər iki alt tipdə bənzər dərəcədə təsirlidir.

Mezoteliomanın üç müxtəlif növü var:

• Epiteloid mezotelioma ən çox görülən növdür. Bu mezotelioma növü digərlərindən daha yavaş böyüyür, buna görə müalicələrə daha yaxşı cavab verə bilər.
• Sarkomatoid mezotelioma daha az yayılıb. Daha sürətlə irəliləməyə meyillidir və standart müalicə olan kimyaterapiya ilə daha mənfi nəticə gözlənilir. Kimyaterapiyaya birincili davamlı olduğu düşünülür.
• Bifazik mezotelioma da nadirdir. Epiteloid mezoteliomadan daha aqressiv, lakin sarkomatoid mezoteliomadan daha yavaş böyüyür.

Qeyd: Qeyri-epiteloid mezotelioma sarkomatoid növ də adlandırılır.

Bunun əvəzində epiteloid şişləri olanlarda kimyaterapiya qolunda ümumi sağqalım 16.5 ay, qeyri-epiteloid şişləri olan xəstələrdə isə 8.8 ay idi; yəni qeyri-epiteloid şişlərdə kimyaterapiya eyni effektivliyi təmin etməkdə çətinlik çəkərək olduqca zəif qalır.

Bu məlumatlar nivo + ipi kombinasiyasının ən azı qeyri-epiteloid mezotelioma üçün standart müalicə olacağına dair aydın sübutlar təqdim edir.

Gələcəkdə bütün histologiyaları əhatə edən kimyaterapiya və immunoterapiya kombinasiyaları və ya qeyri-epiteloid mezoteliomanın seçici hədəflənməsi xəstələr üçün faydanı daha da artıra bilər.

Mezoteliomada ömür uzunluğunu yaxşılaşdırmaq üçün tədqiqatlar...

Bir çox xərçəngdən fərqli olaraq, mezotelioma üçün onilliklərdir yeni dərman təsdiqlənməyib. Bu xərçəng növü üçün yaxın tarixli son ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) təsdiqi may 2019-da gəlmişdi: əməliyyatla çıxarıla bilməyən, regional irəliləmiş və ya metastatik plevral mezoteliomanın birinci xətt müalicəsi üçün pemetreksed üstəgəl platin əsaslı kimyaterapiyailə birlikdə elektrik cərəyanı müalicəsi (tumor treating fields, TTF) NovoTTF-100L Sistemi (Novocure).

Mezotelioma üçün platin əsaslı kimyaterapiya üstəgəl pemetreksed hazırda standart müalicədir, lakin 5 illik sağqalım nisbəti “hələ% 10-dan aşağıdır”.

Əvvəllər mezoteliomalı xəstələrin “ikinci xətt” müalicəsində tək agentli immunoterapiyaya dair geniş tədqiqatlar hər hansı əhəmiyyətli fayda göstərməmişdir.

Bununla belə, nivolumab və ipilimumab “bir-birini tamamlayan təsir mexanizminə” malikdir və əvvəlki iki tədqiqatın məlumatları ikinci xətt müalicəsi kimi mezoteliomada təsirli olduqlarını düşündürmüşdü. Buna əsasən CheckMate 743 tədqiqatı planlaşdırılmışdı.

Əvvəllər müalicə almamış Plevral mezoteliomalı 605 xəstədə Kombinə immunoterapiya (Nivolumab-Ipilimumab) Faza-III CheckMate-743 tədqiqatının nəticələri

• Tədqiqatda xəstələr xərçəng irəliləyən və ya qəbuledilməz yan təsir yarananadək, 2 ilə qədər nivo + ipi yaxud altı dövr pemetreksed üstəgəl sisplatin və ya karboplatin almaq üçün 1:1 nisbətində təsadüfi iki qoldan birinə ayrıldı.
• Xəstələrin xərçəngi irəlilədikdə daha sonra başqa müalicə almasına icazə verildi. Eksperimental (immunoterapiya) qoldakı xəstələrin %44-ü və kimyaterapiya qolundakıların %44,1-i sonradan başqa müalicə aldı.
• Ümumi sağqalım üçün minimum izləmə müddəti 22.1 ay, median izləmə müddəti 29,7 ay idi.
• Nivo + ipi standart kimyaterapiya ilə müqayisədə həyat itkisi riskini %26 azaltdı [0.74 təhlükə nisbəti ilə (P = .0020)].
• Median ümumi sağqalım müddəti immunoterapiya qolunda 18.1 ay, kimyaterapiya qolunda isə 14.1 ay idi.
• Proqressiyasız (irəliləməsiz) sağqalımda (PFS) iki müalicə qolu arasında fərq yox idi. Kimyaterapiya müalicənin ilk 6 ayında daha yaxşı nəticə göstərdi, sonra nivo + ipi qolunda arzuolunmaz hadisələrin nisbətləri daha aşağı oldu.
• Nivo + ipi həmçinin standart kimyaterapiyadakı 6.7 aya qarşı orta 11.0 ayla daha uzun cavab müddəti ilə əlaqələndirildi. Həmçinin 24-cü ayda nivo + ipi xəstələrinin %32-si hələ cavab yaşadığı halda, kimyaterapiya qolundakıların yalnız %8-ində cavab davam edirdi.

PD-L1 müsbətliyinə görə nəticələr

• İmmunoterapiyanın effektivliyini əvvəlcədən təxmin etmək üçün tez-tez müraciət etdiyimiz biomarker olan PD-L1in mənfi olmasının nivo + ipi nəticəsini azaltmadığı görüldü.
• Lakin PD-L1-in hər hansı dərəcədə müsbət olduğu hallarda immunoterapiya qolu daha yaxşı nəticə göstərir; PD-L1 müsbət xəstələrdə immunoterapiya alanların median ümumi sağqalımı 18 ay, kimyaterapiya alanların isə 13 aydır.

Yan təsirlər

Müalicəyə bağlı yan təsirlər hər iki qrupda bənzər tezlikdə idi, bununla belə ciddi (3-cü və 4-cü dərəcə) yan təsirlər nivo + ipi qolunda daha çox idi: 15-ə qarşı 6.

CheckMate 743 tədqiqatının şərhi

Mezoteliomada ikinci xətt müalicələrlə müqayisədə birinci xətt immunoterapiya tədqiqatı daha yüksək cavab nisbətləri göstərir. Qeyri-epiteloid şişləri olan xəstələrdə isə kombinə immunoterapiyanın faydası daha aydındır. Ümumilikdə immunoterapiyalar daha mülayim yan təsirlərə malikdir, lakin bu tədqiqat kombinə immunoterapiyanın yan təsirlərinin kiçildilməməli olduğunu düşündürür. Bundan başqa, epiteloid mezotelioma üçün hələ təsirli görünən kimyaterapiyaları immunoterapiya ilə birləşdirmək araşdırılmalı başqa müalicə seçimi kimi qarşımıza çıxır.

Plevral mezotelioma müalicələrində gəlinən son nöqtə

Bu təsdiqlə birlikdə plevral mezoteliomanın müalicəsi üçün FDA təsdiqli 3 müalicə seçimi var: “sisplatin + pemetreksed” kimyaterapiyası, bu kimyaterapiyaya elektrik cərəyanı terapiyasının (NovoTTF-100L Sistemi) əlavə edilməsi və nivolumab-ipilimumab kombinasiyası. Bununla belə, sisplatin + pemetreksed ikili kimyaterapiyasına bevasizumab (Altuzan, Avastin, Mvasi) adlı yeni damar yaranmasını əngəlləyən antiangiogen dərmanın əlavə edilməsinin də sağqalım nisbətlərini əhəmiyyətli artırdığını 2015-ci ildə nəticələri açıqlanan faza-III MAPS tədqiqatından bilirik və klinik praktikada göstərişdənkənar təsdiqə müraciət edərək müalicəmizə əlavə etməyə çalışırıq. Yazımızın mövzusu CheckMate 743 tədqiqatı da — xüsusilə qeyri-epiteloid alt növdə indiyədək alınan ən yaxşı nəticələrlə —  kombinə immunoterapiyanın mezoteliomanın müalicəsində təsirli olduğunu və kimyaterapiyasız müalicənin mümkün ola biləcəyini göstərdi, plevral mezoteliomanın birinci xətt müalicəsi üçün kombinə immunoterapiyaya FDA təsdiqi gətirdi.

Aşağıda, plevral mezotelioma üçün FDA təsdiqli müalicələrin və faza III klinik tədqiqatların dolayı müqayisəsi görünə bilər: