درمان بدون شیمی‌درمانی مزوتلیوما (سرطان پرده ریه) نزدیک است

محکم‌ترین داده پرهیز شیمی‌درمانی در مزوتلیومای تازه در کنگره مجازی جهانی ریه 2020 ارائه شد. در 8 اوت، مطالعه CheckMate 743 بقای تازه با ترکیب دو ایمنی‌درمانی نیوولوماب (Opdivo) و ایپیلیموماب (Yervoy) را در تشخیص تازه سرطان پرده ریه گزارش کرد.

در 2 اکتبر 2020 سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) داروینیوولوماب (Opdivo) با ایپیلیموماب (Yervoy) دوگانه، ایمنی‌درمانی ترکیب آن را برای غیرقابل برداشت جراحی، مزوتلیومای بدخیم پلور (پرده ریه) بیماران بزرگسال به‌عنوان خط اول درمان تأیید کرد.

مزوتلیوما چیست؟

ریه‌های ما با پلور نام غشای دولایه پوشیده‌اند. بین لایه‌ها مایع کمی هست که سلول مزوتلیال این سلول‌ها تولید می‌کنند. بافت‌های شبیه ساختار غشای پلور ریه در بخش‌های دیگر بدن نیز وجود دارند؛ اطراف شکم صفاق و اطراف قلب پریکارد نامیده می‌شوند. مزوتلیومای بدخیم نام سرطان منشأگرفته از این غشاهاست. مزوتلیومای بدخیم در %80 بیماران منشأ پلور دارد.

چرا ایجاد می‌شود؟ مهم‌ترین علت مزوتلیومای بدخیم، آزبست مواجهه با آن است؛ به‌ندرت ژنتیک یا ویروس Simian 40 نیز سبب می‌شوند.

مزوتلیوما نادر است؛ در مواجهه شغلی آزبست مردان بیشترند، اما مواجهه محیطی مانند کشور ما زنان و مردان برابر است. در جهان از هر 1 میلیون 1-2 نفر و در ترکیه سالانه حدود 500 تشخیص تازه است.

مطالعه CheckMate 743

در فاز-3 CheckMate 743، قبلاً درمان‌نشده، 605 بیمار مزوتلیومای پلور نتایجشان بررسی شد.

دوگانه nivo + ipi ایمنی‌درمانی ترکیب آن، بقای کلی را %26 بهتر کرد. در 2 سال %41 گروه ایمنی‌درمانی زنده بودند در برابر %27 شیمی‌درمانی.

این نخستین مطالعه تصادفی مثبت ایمنی‌درمانی دوگانه در خط اول بیماران مزوتلیوماست؛ پذیرش بیمار به‌صورت تصادفی بود. این شکل درمان ممکن است به‌زودی به استاندارد مزوتلیوما تبدیل شود.

نتیجه جالب دیگر درباره زیرگونه بافت‌شناختی بود. معمولاً شیمی‌درمانی استاندارد در اپی‌تلیوئید بیماران آن نسبت به غیراپی‌تلیوئید بهتر عمل می‌کند. اما در این مطالعه میانه بقای کلی به‌ترتیب 18.7 ماه و 18.1 ماه بود و تأکید شد عملکرد nivo + ipi در تومور اپی‌تلیوئید و غیر‌اپی‌تلیوئید،تقریباً یکسانتوصیف شد؛ پس ترکیب ایمنی در هر دو مشابه مؤثر است.

سه نوع مزوتلیوما:

• اپی‌تلیوئید شایع‌ترین و کندرشدتر از دیگرهاست؛ پس شاید پاسخ بهتر باشد.
• سارکوماتوئید کمتر شایع، سریع‌پیش‌رونده و با شیمی‌درمانی استاندارد پیامد بدتر مورد انتظار است؛ مقاومت اولیه مطرح است.
• دوفازی نیز نادر، از اپی‌تلیوئید تهاجمی‌تر و از سارکوماتوئید کندتر است.

یادداشت: غیراپی‌تلیوئید نوع سارکوماتوئید نیز نامیده می‌شود.

اما بقای کلی شیمی‌درمانی در اپی‌تلیوئید 16.5 و غیر آن 8.8 ماه بود؛ یعنی در غیراپی‌تلیوئید شیمی‌درمانی برای اثر مشابه بسیار ضعیف است.

داده‌ها شاهد روشن استانداردشدن nivo + ipi دست‌کم برای غیراپی‌تلیوئید هستند.

در آینده برای همه بافت‌ها، ترکیب شیمی‌درمانی و ایمنی‌درمانی یا هدف‌گیری انتخابی غیراپی‌تلیوئید شاید سود را بیشتر کند.

پژوهش برای بهبود عمر مزوتلیوما...

برخلاف بسیاری سرطان‌ها دهه‌ها داروی تازه تأیید نشد. آخرین تأیید تازه سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) در مه 2019 بود: خط اول پلور غیرقابل جراحی، موضعی پیشرفته یا متاستاتیک، پمترکسد و شیمی‌درمانی پلاتینیبا درمان جریان الکتریکی، tumor treating fields یا TTF، سامانه NovoTTF-100L (Novocure).

پلاتین و پمترکسد استاندارد کنونی‌اند، اما بقای 5 ساله «هنوز کمتر از % 10» است.

مطالعات جامع قبلی ایمنی‌درمانی تک‌دارویی «خط دوم» مزوتلیوما سود مهم نشان نداده‌اند.

اما نیوولوماب و ایپیلیموماب سازوکار مکمل دارند و دو مطالعه قبلی اثر خط دوم را مطرح کردند؛ بنابراین CheckMate 743 برنامه‌ریزی شد.

قبلاً درمان‌نشده مزوتلیومای پلور در 605 بیمار ایمنی‌درمانی ترکیبی (نیوولوماب-ایپیلیموماب) نتایج فاز III CheckMate-743

• بیماران تا پیشرفت یا عارضه غیرقابل‌قبول، تا 2 سال nivo + ipi یا شش دوره پمترکسد و سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین را با نسبت 1:1 تصادفی گرفتند.
• در صورت پیشرفت سرطان، دریافت درمان دیگری بعداً مجاز بود. از گروه آزمایشی ایمنی‌درمانی %44 و از گروه شیمی‌درمانی %44,1 بعداً درمان دیگری دریافت کردند.
• حداقل پیگیری بقای کلی 22.1 و میانه 29,7 ماه بود.
• nivo + ipi نسبت به استاندارد خطر مرگ را %26 کم کرد [HR برابر 0.74 (P = .0020)].
• میانه بقای کلی ایمنی 18.1 در برابر 14.1 ماه شیمی‌درمانی بود.
• در بقای بدون پیشرفت (PFS) تفاوت نبود. شیمی‌درمانی در 6 ماه اول بهتر و سپس nivo + ipi با رویداد نامطلوب کمتر بود.
• nivo + ipi همچنین نسبت به شیمی‌درمانی با 6.7 ماه، میانگین 11.0 ماه و طولانی‌تر مدت پاسخ داشت. در ماه 24، %32 nivo + ipi هنوز پاسخ داشتند در برابر %8 شیمی‌درمانی.

نتایج بر حسب PD-L1 مثبت

• نشانگر زیستی رایج برای پیش‌بینی اثربخشی ایمنی، PD-L1منفی‌بودنش عملکرد nivo + ipi را کم نکرد.
• اما با هر درجه PD-L1 مثبت، ایمنی بهتر است؛ در PD-L1 مثبت میانه بقای کلی ایمنی 18 و شیمی‌درمانی 13 ماه بود.

عوارض

عوارض مرتبط در دو گروه مشابه بود، اما شدید درجه 3 و 4 در nivo + ipi بیشتر بود: 15 در برابر 6.

تفسیر CheckMate 743

در مزوتلیوما، پژوهش ایمنی خط اول پاسخ بالاتر از خط دوم نشان می‌دهد؛ سود ترکیب در غیراپی‌تلیوئید برجسته‌تر است. عموماً ایمنی‌درمانی‌ها عوارض ملایم‌تر دارند، اما این مطالعه می‌گوید ترکیبی را نباید دست‌کم گرفت. همچنین ترکیب شیمی‌درمانی همچنان مؤثر اپی‌تلیوئید با ایمنی، گزینه دیگری برای پژوهش است.

آخرین جایگاه درمان مزوتلیومای پلور

با تأییدیه، برای مزوتلیومای پلور، 3 درمان تأیید FDA وجود دارد: «سیس‌پلاتین + پمترکسد» شیمی‌درمانی، افزودن جریان الکتریکی (سامانه NovoTTF-100L) و ترکیب نیوولوماب-ایپیلیموماب. همچنین به دوگانه سیس‌پلاتین + پمترکسد، بواسیزوماب (Altuzan، Avastin، Mvasi) مهارکننده رگ تازه، ضدرگ‌زایی افزودنش بقا را معنادار بیشتر می‌کند؛ نتایج فاز III در 2015، MAPS این را نشان داد و در بالین با درخواست تأیید خارج از اندیکاسیون می‌افزاییم. CheckMate 743 موضوع نوشته نیز به‌ویژه بهترین نتیجه غیراپی‌تلیوئید تاکنون را داد؛  ایمنی‌درمانی ترکیبی در درمان مزوتلیوما مؤثر است و درمان بدون شیمی‌درمانی می‌تواند ممکن باشد. همچنین این مطالعه تأیید FDA را برای ایمنی‌درمانی ترکیبی خط اول مزوتلیومای پلور به همراه آورد.

در زیر، مقایسه غیرمستقیم درمان‌های تأیید FDA پلور و مطالعات بالینی فاز III دیده می‌شود: