Tratamentul fără chimioterapie al mezoteliomului (cancerul membranei pulmonare) este aproape

Cele mai solide date care arată că chimioterapia ar putea fi evitată la pacienții cu mezoteliom nou diagnosticat au fost prezentate la Congresul Mondial Virtual de Cancer Pulmonar din 2020. În studiul CheckMate 743, prezentat la 8 august, cercetătorii au raportat noi date de supraviețuire la pacienții cu mezoteliom (cancer al membranei pulmonare) nou diagnosticat, folosind asocierea a două imunoterapii: nivolumab (Opdivo) și ipilimumab (Yervoy).

La 2 octombrie 2020, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a aprobatnivolumab (Opdivo) plus ipilimumab (Yervoy) într-o combinație dublă de imunoterapie pentru pacienții adulți cu boală inoperabilă de tip mezoteliom pleural malign (al membranei pulmonare) , pentru utilizarea în prima linie de tratament.

Ce este mezoteliomul?

Plămânii noștri sunt acoperiți de pleură , o membrană cu două straturi. Între straturile pleurei există o cantitate mică de lichid, produsă de celulele mezoteliale. Țesuturi cu o structură asemănătoare membranei pleurale a plămânului există și în alte regiuni ale corpului. Acestea se numesc peritoneu în jurul abdomenului și pericard în jurul inimii. Mezoteliomul malign este denumirea cancerului care își are originea în aceste membrane. Mezoteliomul malign cu origine în membrana pleurală reprezintă 80% dintre cazurile de mezoteliom malign.

De ce apare? Cea mai importantă cauză a mezoteliomului malign este expunerea la azbest. Mai rar, el apare din cauze genetice sau din cauza unui virus numit Simian 40.

Mezoteliomul este un tip rar de cancer, mai frecvent la bărbați în țările cu expunere profesională la azbest. În schimb, în cazul expunerii la azbest din mediu, ca în țara noastră, frecvența este egală la femei și bărbați. La nivel mondial, frecvența este de 1-2 cazuri la 1 milion de persoane, iar în Turcia aproximativ 500 de persoane sunt diagnosticate anual cu mezoteliom.

Studiul CheckMate 743

În studiul de fază 3 CheckMate 743 au fost evaluate rezultatele unor 605 pacienți cu mezoteliom pleural care nu primiseră anterior tratament.

Combinația dublă nivo + ipi de imunoterapie a fost asociată cu o îmbunătățire cu 26% a supraviețuirii globale. La 2 ani, 41% dintre pacienții din brațul de imunoterapie erau încă în viață, față de 27% în grupul de chimioterapie.

Acesta este primul studiu randomizat pozitiv (cu repartizare aleatorie a pacienților) privind imunoterapia dublă în tratamentul de primă linie al pacienților cu mezoteliom. Această formă de tratament ar putea deveni în curând tratamentul standard al mezoteliomului.

Studiul a avut și alte rezultate interesante, de exemplu în privința subtipurilor histologice ale mezoteliomului. În mod obișnuit, se știe că chimioterapia standard are rezultate mai bune la pacienții cu subtip epitelioid decât la cei cu subtipuri non-epitelioide. În schimb, în acest studiu s-a subliniat că rezultatele nivo + ipi la pacienții cu tumori epitelioide și non-epitelioide, cu o supraviețuire globală mediană de 18.7 și, respectiv, 18.1 luni, au fost «aproape identice». Cu alte cuvinte, combinația de imunoterapie este eficientă într-o măsură similară în ambele subtipuri.

Există trei tipuri diferite de mezoteliom:

• Mezoteliomul epitelioid este tipul cel mai frecvent. Acest tip crește mai lent decât celelalte și, prin urmare, poate răspunde mai bine la tratamente.
• Mezoteliomul sarcomatoid este mai puțin frecvent. Tinde să progreseze mai rapid și se așteaptă rezultate mai nefavorabile cu chimioterapia, tratamentul standard. Se consideră că este rezistent primar la chimioterapie.
• Mezoteliomul bifazic este, de asemenea, rar. Este mai agresiv decât mezoteliomul epitelioid, dar crește mai lent decât cel sarcomatoid.

Notă: Mezoteliomul non-epitelioid este numit și tip sarcomatoid.

În schimb, în brațul de chimioterapie, supraviețuirea globală a fost de 16.5 luni la pacienții cu tumori epitelioide și de 8.8 luni la cei cu tumori non-epitelioide; astfel, în tumorile non-epitelioide, chimioterapia rămâne mult mai slabă, având dificultăți în a asigura aceeași eficacitate.

Aceste date oferă dovezi clare că asocierea nivo + ipi va deveni tratament standard cel puțin pentru mezoteliomul non-epitelioid.

În viitor, pentru toate tipurile histologice, combinațiile de chimioterapie și imunoterapie sau țintirea selectivă a mezoteliomului non-epitelioid ar putea crește și mai mult beneficiul pentru pacienți.

Cercetări pentru îmbunătățirea supraviețuirii în mezoteliom...

Spre deosebire de multe alte cancere, timp de decenii nu a fost aprobat niciun medicament nou pentru mezoteliom. Cea mai recentă aprobare a Administrației pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA), pentru acest tip de cancer, fusese acordată în mai 2019: pentru tratamentul de primă linie al mezoteliomului pleural inoperabil, local avansat sau metastatic, chimioterapia pe bază de platină plus pemetrexedîn asociere cu un tratament cu câmpuri electrice (tumor treating fields, TTF), Sistemul NovoTTF-100L (Novocure).

Chimioterapia pe bază de platină plus pemetrexed este în prezent tratamentul standard pentru mezoteliom, dar rata de supraviețuire la 5 ani este «încă sub 10%».

Studiile ample anterioare privind imunoterapia cu un singur agent în tratamentul de «a doua linie» al pacienților cu mezoteliom nu au demonstrat niciun beneficiu important.

Totuși, nivolumab și ipilimumab au un «mecanism de acțiune complementar», iar datele a două studii anterioare sugeraseră că sunt eficiente ca tratament de a doua linie în mezoteliom. Pe această bază a fost planificat studiul CheckMate 743.

La pacienți netratați anterior cu mezoteliom pleural 605 pacienți Imunoterapie combinată (Nivolumab-Ipilimumab) — Rezultatele studiului de fază III CheckMate-743

• În cadrul studiului, pacienții au fost repartizați aleatoriu, în raport de 1:1, într-unul din două brațe: nivo + ipi timp de până la 2 ani, până la progresia cancerului sau apariția unor reacții adverse inacceptabile, ori șase cicluri de pemetrexed plus cisplatină sau carboplatină.
• Pacienților li s-a permis să primească ulterior un alt tratament dacă boala progresa. În brațul experimental (imunoterapie), 44% dintre pacienți, iar în brațul de chimioterapie, 44,1% au primit ulterior un alt tratament.
• Durata minimă de urmărire pentru supraviețuirea globală a fost de 22.1 luni, iar durata mediană de urmărire a fost de 29,7 luni.
• Nivo + ipi a redus riscul de deces cu 26% față de chimioterapia standard [cu un raport al hazardurilor de 0.74 (P = .0020)].
• Supraviețuirea globală mediană a fost de 18.1 luni în brațul de imunoterapie și de 14.1 luni în brațul de chimioterapie.
• În privința supraviețuirii fără progresie (fără avansarea bolii) (PFS), nu a existat nicio diferență între cele două brațe terapeutice. Chimioterapia a avut rezultate mai bune în primele 6 luni de tratament, după care brațul nivo + ipi a avut rate mai scăzute de evenimente nefavorabile.
• Nivo + ipi a fost asociat și cu o medie de 11.0 luni, față de 6.7 luni pentru chimioterapia standard, adică o durată a răspunsului mai lungă. În plus, la luna 24, 32% dintre pacienții tratați cu nivo + ipi aveau încă un răspuns, față de numai 8% dintre cei din brațul de chimioterapie.

Rezultate în funcție de pozitivitatea PD-L1

• S-a observat că negativitatea unui biomarker folosit frecvent pentru a anticipa eficacitatea imunoterapiei, PD-L1, nu a redus rezultatele nivo + ipi.
• Totuși, atunci când PD-L1 este pozitiv în orice grad, brațul de imunoterapie are rezultate mai bune; la pacienții PD-L1 pozitivi, supraviețuirea globală mediană a fost de 18 luni pentru cei care au primit imunoterapie și de 13 luni pentru cei care au primit chimioterapie.

Reacții adverse

Reacțiile adverse legate de tratament au avut o frecvență similară în cele două grupuri, dar reacțiile adverse grave (de gradul 3 și 4) au fost mai frecvente în brațul nivo + ipi: 15 față de 6.

Comentariu asupra studiului CheckMate 743

În mezoteliom, studiul imunoterapiei de primă linie arată rate de răspuns mai mari decât tratamentele de a doua linie. Beneficiul imunoterapiei combinate este mult mai evident la pacienții cu tumori non-epitelioide. În general, imunoterapiile au reacții adverse mai ușoare ; totuși, acest studiu sugerează că reacțiile adverse ale imunoterapiei combinate nu trebuie subestimate. În plus, asocierea imunoterapiei cu chimioterapiile care încă par eficiente în mezoteliomul epitelioid reprezintă o altă opțiune terapeutică ce trebuie cercetată.

Stadiul actual al tratamentelor pentru mezoteliomul pleural

Odată cu această aprobare, pentru tratamentul mezoteliomului pleural există 3 opțiuni terapeutice aprobate de FDA: chimioterapia «cisplatină + pemetrexed», adăugarea la această chimioterapie a tratamentului cu câmpuri electrice (Sistemul NovoTTF-100L) și asocierea nivolumab-ipilimumab. În plus, la chimioterapia dublă cisplatină + pemetrexed, adăugarea bevacizumabului (Altuzan, Avastin, Mvasi), un medicament care împiedică formarea de vase noi de sânge, cu efect antiangiogenic , crește semnificativ ratele de supraviețuire, după cum știm din studiul de fază III ale cărui rezultate au fost anunțate în 2015, MAPS ; în practica clinică încercăm să îl adăugăm tratamentului, solicitând aprobarea pentru utilizare în afara indicației. Și studiul CheckMate 743, subiectul acestui articol, cu cele mai bune rezultate obținute până acum în special în subtipul non-epitelioid, a arătat că  imunoterapia combinată este eficientă în tratamentul mezoteliomului și că tratamentul fără chimioterapie ar putea fi posibil și a adus aprobarea FDA pentru imunoterapia combinată în tratamentul de primă linie al mezoteliomului pleural.

Mai jos poate fi văzută comparația indirectă a tratamentelor aprobate de FDA și a studiilor clinice de fază III pentru mezoteliomul pleural: