Лечение мезотелиомы, рака плевры, без химиотерапии на пороге

На виртуальном Всемирном конгрессе рака легкого 2020 представлены самые убедительные данные возможности избежать химиотерапии при новой мезотелиоме. В представленном 8 августа CheckMate 743 исследователи сообщили новую выживаемость с комбинацией ниволумаба Opdivo и ипилимумаба Yervoy при впервые диагностированном раке плевры.

2 октября 2020 Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), ниволумаб (Opdivo) плюс ипилимумаб (Yervoy) — двойной иммунотерапии комбинацию при неоперабельной злокачественной плевральной мезотелиоме у взрослых в первой линии одобрило.

Что такое мезотелиома?

Легкие покрыты плеврой — двухслойной оболочкой. Между слоями немного жидкости, которую мезотелиальные клетки производят. Сходные ткани есть в других частях: брюшина вокруг живота, перикард вокруг сердца. Злокачественная мезотелиома — название рака из этих оболочек. Злокачественная мезотелиома у 80% пациентов происходит из плевры.

Почему возникает? Главная причина — асбест и его воздействие. Реже генетика и вирус Simian 40.

Редкая мезотелиома в странах профессионального асбеста чаще у мужчин; при экологическом воздействии, как у нас, частота полов равна. В мире на 1 миллион 1-2 случая, в Турции ежегодно около 500 новых диагнозов.

Исследование CheckMate 743

В фазе-3 CheckMate 743 у ранее не леченных 605 пациентов плевральной мезотелиомы оценили результаты.

Двойная nivo + ipi иммунотерапия комбинация связана с улучшением общей выживаемости на 26%. Через 2 года живы 41% иммунотерапии и 27% химиотерапии.

Это первое положительное рандомизированное исследование двойной иммунотерапии первой линии. Такой подход скоро может стать стандартом.

Другие интересные результаты касались гистологических подтипов. Обычно стандартная химиотерапия при эпителиоидном подтипе работает лучше, неэпителиоидных чем при них. Но медиана 18.7 и 18.1 месяца соответственно показала, что nivo + ipi при эпителиоидных и неэпителиоидных опухоляхпочти одинаковоработает. То есть комбинация сходно эффективна в обоих.

Есть три вида мезотелиомы:

• Эпителиоидная самая частая, растет медленнее и потому может лучше отвечать.
• Саркоматоидная реже, быстрее прогрессирует, при стандартной химиотерапии ожидают хуже исходы; считают первично резистентной.
• Двухфазная тоже редка, агрессивнее эпителиоидной, но медленнее саркоматоидной.

Примечание: Неэпителиоидную также называют саркоматоидным типом.

Напротив, общая жизнь с химиотерапией при эпителиоидных опухолях 16.5 месяца, неэпителиоидных 8.8: при последних она значительно слабее.

Это ясные доказательства будущего стандарта nivo + ipi по меньшей мере для неэпителиоидной мезотелиомы.

В будущем все гистологии охватывающие комбинации химиотерапии и иммунотерапии либо выборочное нацеливание на неэпителиоидную мезотелиому могут увеличить пользу.

Исследования для улучшения продолжительности жизни...

В отличие от многих раков, десятилетиями не одобряли нового препарата. Последнее недавнее одобрение Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в мае 2019: при неоперабельной местнораспространенной или метастатической плевральной мезотелиоме первой линией пеметрексед плюс платиновая химиотерапияс электрическими полями tumor treating fields, TTF, система NovoTTF-100L (Novocure).

Платина плюс пеметрексед сейчас стандарт, но 5-летняя выживаемость «все еще ниже 10%».

Прежние масштабные работы одной иммунотерапии во второй линии существенной пользы не показали.

Но у ниволумаба и ипилимумаба взаимодополняющий механизм; две прежние работы предполагали пользу во второй линии. Поэтому запланировали CheckMate 743.

Ранее не леченные Плевральной мезотелиомой 605 пациентов Комбинированная иммунотерапия (Ниволумаб-Ипилимумаб) Результаты фазы-III CheckMate-743

• В исследовании до 2 лет до прогрессирования или неприемлемых эффектов назначали nivo + ipi либо шесть циклов пеметрекседа с цисплатином/карбоплатином; пациентов рандомизировали в две группы в отношении 1:1.
• При прогрессировании разрешили другое лечение: в экспериментальной группе 44%, в химиотерапии 44,1% получили его позднее.
• Минимальное наблюдение общей жизни 22.1 месяца, медиана 29,7.
• Nivo + ipi уменьшило смерть на 26% [отношение рисков 0.74 (P = .0020)].
• Медиана общей жизни 18.1 месяца иммунотерапии, 14.1 химиотерапии.
• Выживаемость без прогрессирования PFS не различалась. Первые 6 месяцев лучше химиотерапия, затем у nivo + ipi меньше неблагоприятных событий.
• Nivo + ipi против стандартной химиотерапии 6.7 месяца имело 11.0 месяца, более долгий ответ . На 24-м месяце ответ сохраняли 32% nivo + ipi против лишь 8% химиотерапии.

Результаты по PD-L1

• Частый биомаркер прогнозирования иммунотерапии PD-L1при отрицательности не снижал эффективность nivo + ipi.
• Но при любой положительности PD-L1 иммунотерапия лучше; при PD-L1-положительных медиана 18 месяцев против 13 химиотерапии.

Побочные эффекты

Связанные с лечением эффекты одинаково часты, но серьезные степени 3 и 4 чаще с nivo + ipi: 15 против 6.

Комментарий CheckMate 743

Первая линия иммунотерапии дает выше ответ, чем вторая. При неэпителиоидных опухолях польза особенно явна. Обычно иммунотерапия более умеренные побочные эффекты имеет, но работа предостерегает от недооценки комбинации. Сочетание с еще эффективной при эпителиоидном типе химиотерапией — другой путь исследований.

Современное состояние лечения плевральной мезотелиомы

С одобрением доступны 3 одобренных FDA лечения : «цисплатин + пеметрексед», добавление к нему электрических полей (система NovoTTF-100L) и ниволумаб-ипилимумаб. Но добавление к цисплатину-пеметрекседу бевацизумаба (Altuzan, Avastin, Mvasi), препятствующего новым сосудам, антиангиогенного препарата также значимо повышает выживаемость, как знаем по фазе-III с результатами 2015 — MAPS ; в практике пытаемся добавлять по разрешению вне показаний. CheckMate 743 с лучшими до сих пор результатами особенно неэпителиоидного типа показало:  комбинированная иммунотерапия эффективна и лечение без химиотерапии возможно; это привело к одобрению FDA первой линии.

Ниже непрямое сравнение одобренных FDA методов и исследований фазы III можно увидеть: