ازدياد سرطان القولون والمستقيم في سن مبكرة – الأسباب والخصائص والاختلافات

سرطان الأمعاء الغليظة (القولون والمستقيم= السرطان القولوني المستقيمي)، على مستوى العالم، ثالث أكثر أنواع السرطان شيوعًا. وهو أيضًا ثاني أبرز أسباب الوفاة المرتبطة بالسرطان.

ما سرطان القولون والمستقيم المبكر؟

يُعرَّف سرطان القولون والمستقيم المبكر بأنه تشخيص المرض في عمر أصغر من سن 50 عامًا. وتتزايد حالات سرطان القولون والمستقيم في سن مبكرة يومًا بعد يوم بصورة مقلقة في الولايات المتحدة وغيرها من البلدان مرتفعة الدخل (الشكل-1).

من جميع حالات سرطان القولون والمستقيم المشخَّصة حديثًا، تشكّل الحالات المبكرة نحو 10%. كما يزداد معدل الوفيات المرتبطة بسرطان القولون والمستقيم لدى المرضى الشباب. وفي المقابل، يتناقص تشخيص سرطان القولون والمستقيم في الأعمار المتقدمة والوفيات المرتبطة به بوتيرة ثابتة خلال العقدين الماضيين في الولايات المتحدة وغيرها من البلدان مرتفعة الدخل.

كان العمر الوسيط لتشخيص سرطان القولون والمستقيم 72 عامًا في سنوات 2000، وقد انخفض اليوم إلى 66 عامًا.

وتُعزى العلاقة بين زيادة التشخيص في الأعمار الصغيرة وما يرتبط بها من انخفاض التشخيص في الأعمار المتقدمة إلى زيادة فحوص التحري، والتطورات العلاجية، والمتابعة اللاحقة المستمرة. ويُقدَّر أنه خلال السنوات الـ10 المقبلة قد تُشخَّص 25% من حالات سرطان المستقيم و10-12% من حالات سرطان القولون قبل سن 50 عامًا.

لدى المرضى المصابين بسرطان القولون والمستقيم في سن مبكرة، يكون احتمال وجود متلازمة وراثية أعلى منه لدى المصابين في سن متأخرة، لكن معظم الحالات لا تزال فرَادية، دون سبب يمكن تحديده.

ملاحظة: تنشأ السرطانات الفرَادية بتأثير العوامل البيئية (مثل السمنة ونمط التغذية والتدخين والكحول) و التقدم في العمر، وتشكل نحو 80 بالمائة من جميع السرطانات. وبعبارة أخرى، هي سرطانات تنشأ نتيجة أضرار DNA المتراكمة بمرور الوقت ولأسباب مختلفة.

لم يُحدَّد لسرطانات القولون والمستقيم المبكرة نمط خاص من الطفرات الجسدية. ولم تُكشف تغيّرات جينية قابلة للاستهداف يمكنها توجيه فهمنا لنشوء هذه السرطانات على المستوى الخلوي أو علاجها. ولذلك لا توجد حتى الآن أدوية ذكية (موجَّهة إلى أهداف جزيئية) "مختلفة" لسرطانات القولون والمستقيم المبكرة والمتأخرة. 

الشكل-1: اتجاهات معدل حدوث سرطان القولون والمستقيم (1995-2016) والوفيات به (1970-2017) في الولايات المتحدة بحسب العمر والجنس. "معدل الحدوث" يشير إلى عدد حالات السرطان الجديدة سنويًا لكل 100 ألف شخص. أما "معدل الوفيات" فيشير إلى نسبة فقدان الحياة.

الخصائص السريرية لسرطانات القولون والمستقيم لدى الشباب

تختلف الخصائص السريرية لسرطان القولون والمستقيم الذي يظهر في سن مبكرة عن المرض الذي يتطور في سن متأخرة. وتُكتشف سرطانات القولون والمستقيم المبكرة في المستقيم غالبًا، ويليه القولون البعيد / النهائي (القريب من المستقيم)؛ إذ تحدث أكثر من 70% من سرطانات القولون والمستقيم المبكرة في القولون الأيسر. وفي المقابل، تحدث سرطانات القولون والمستقيم التي تتطور في سن متقدمة (لدى الأشخاص الأكبر من 50 عامًا) في القولون الأيمن والأيسر بمعدلات متشابهة.

عمومًا، تزيد معدلات سرطان القولون والمستقيم لدى الرجال بنسبة 30% عن النساء؛ غير أن الفرق بين الجنسين أوضح في سرطان المستقيم منه في سرطان القولون.

أشارت الدراسات إلى أن سرطانات القولون والمستقيم في الأعمار الأصغر (لدى المرضى دون 40 عامًا) ترتبط بارتفاع نسبة السرطانات ضعيفة التمايز والسرطانات ذات الخلايا الخاتمية. لكن معظم هذه الدراسات افتقرت إلى بيانات عن الأورام التي تُظهر نقص إصلاح عدم تطابق DNA (dMMR)، وما ينتج عنه من عدم استقرار مرتفع للسواتل الدقيقة (MSI-H) المؤدي إلى فرط الطفرات. وأظهرت دراسات أحدث أن سرطانات القولون والمستقيم المبكرة أكثر احتمالًا لإظهار MSI-H المرتبط بضعف تمايز الورم. ويعود منشأ أورام MSI-H، بدلًا من تعطيل جين MLH1 بطريقة فوق جينية، إلى الطفرات الوراثية في جينات MMR بدرجة أكبر.

وفضلًا عن ذلك، تبيّن أن سرطانات القولون والمستقيم التي تنشأ في سن مبكرة تُشخَّص عمومًا في مراحل أكثر تقدمًا.

لكن السؤال الذي يطرح نفسه هنا هو: هل ينتج ذلك عن كون الأورام التي تظهر في سن مبكرة أكثر عدوانية، أم عن التأخر في التشخيص؟

لماذا تزداد سرطانات القولون والمستقيم التي تظهر في سن مبكرة؟

تفيد التقارير المعدَّلة بحسب العمر في الولايات المتحدة بأن 7,9 من كل 100.000 شخص أُصيبوا بسرطان القولون والمستقيم المبكر بين عامي 1988 و2015، وأن هذا العدد ارتفع اليوم إلى 12,9، وهو ما يمثّل زيادة بنسبة 63% .

يُلاحظ هذا المعدل المتزايد عادةً في بلدان العالم المتقدم، مما يوحي بأن الناس في هذه المناطق الجغرافية ربما تعرّضوا لعوامل خطر متشابهة. كما لوحظت عمومًا زيادة واضحة لدى الأشخاص البيض غير المنحدرين من أصول إسبانية، بينما كانت الزيادة لدى الأشخاص السود طفيفة ويمكن وصفها بأنها مستقرة نسبيًا.

من العوامل التي قد تؤدي إلى نشوء سرطان القولون والمستقيم في سن مبكرة، يُعتقد أن نمط التغذية قد يكون مؤثرًا أيضًا. فقد أفادت دراسة أجرتها Nurses' Health ‏(1991-2015) بأن التغذية الغربية ترتبط خصوصًا بظهور سرطانات القولون والمستقيم في سن مبكرة. وفي المحصلة، ازداد استهلاك اللحوم المصنّعة والحبوب المكررة خلال السنوات الـ50 الماضية، وجلب ذلك معه زيادة حالات سرطان القولون والمستقيم المبكرة. وعلى العكس، من المعروف أن الحبوب الكاملة توفر أغذيتها حماية من سرطان القولون والمستقيم.

وبالمثل، فإن المشروبات المُحلّاة صناعيًا أو طبيعيًا، الشائعة خصوصًا بين المراهقين والشباب، تُعد أيضًا من عوامل الخطر؛ إذ إن المشروبات المُحلّاة ترتبط بهذا الخطر. وفي الدراسة نفسها التي أجرتها Nurses’ Health، ارتبطت كل زيادة بمقدار حصة في الاستهلاك اليومي لدى المراهقين بعمر 13-18 عامًا الذين يتناولون هذه المنتجات بزيادة خطر سرطان القولون والمستقيم بنسبة 32%.

السمنة تناولتها دراسة أخرى أيضًا؛ وأظهرت أن معدلها كان 30,5% في عام 1999 ثم ارتفع إلى 42,4% في عام 2017.

لحسن الحظ، يمكن تعديل عوامل مثل نمط التغذية الغربية وزيادة الوزن والسمنة، وبالتالي الوقاية من الحالات المبكرة. وكذلك يُعد التدخين عامل خطر يمكن السيطرة عليه.

متلازمة الأيض و السكري من النوع 2 يزداد شيوعهما أيضًا بين الشباب البالغين، وقد ارتبط ذلك بزيادة نشوء سرطان القولون والمستقيم مبكرًا. 

في المحصلة، لم يُحدَّد بدقة عامل واحد رئيسي أو مهيمن يفسر زيادة معدل سرطان القولون والمستقيم المبكر في أنحاء العالم. لكن تغيّر ميكروبيوم الأمعاء وعوامل عديدة، بما فيها العوامل البيئية، مسؤولة عن هذه الزيادة (الشكل 2).

الشكل-2: العوامل المؤثرة في خطر سرطان القولون والمستقيم

في دراسة تناولت نمط التغذية الغربية على وجه الخصوص، اقتُرح أن الكمية الزائدة من البكتيريا التي تستقلب الكبريت المكتشفة في البراز مسؤولة عن هذه الزيادة. وتنتج هذه البكتيريا كبريتيد الهيدروجين السام للجينات، مما يؤدي إلى الالتهاب وإلحاق الضرر بـDNA، وبالتالي يزيد خطر السرطان. وفضلًا عن ذلك، من المعروف أن المضادات الحيوية تغيّر ميكروبيوم الأمعاء أيضًا؛ أي إن استخدامها لفترة طويلة يشكّل خطرًا كذلك.

الاستعداد الوراثي للإصابة بسرطان القولون والمستقيم في سن مبكرة

لدى نحو 30% من المرضى الذين يصابون بسرطان القولون والمستقيم في سن مبكرة، يوجد قريب واحد على الأقل من الدرجة الأولى لديه تاريخ للإصابة بالسرطان نفسه.

تُظهر البيانات السكانية أن المعدل العام لسرطانات القولون والمستقيم الوراثية في المجتمع هو 3-5%، وأكثرها شيوعًا متلازمة لينش. متلازمة لينش تنشأ عن طفرة وراثية في جينات MMR ‏(MLH1 أو MSH2 أو MSH6 أو PMS2 أو EPCAM)، تؤدي إلى dMMR وMSI-H.

في اختبار جيني متعدد اللوحات (25 جينًا) شمل 450 شخصًا أصيبوا بسرطان القولون والمستقيم مبكرًا ومسجلين في 51 مستشفى في أوهايو، وُجدت طفرات في الخط الجرثومي (وراثية) لدى 16% منهم، وكان نحو نصف هؤلاء مصابًا بمتلازمة لينش. وفي دراسة أخرى مماثلة، أُفيد بأن 25% من 315 مريضًا دون 50 عامًا لديهم متلازمة سرطان القولون والمستقيم الوراثية.

أُفيد بأن نصف المرضى الذين يحملون تغيّرًا جينيًا وراثيًا مُمرِضًا لديهم قريب من الدرجة الأولى في العائلة سبق أن أُصيب بسرطان القولون والمستقيم. وفي ضوء هذه النتيجة والحساسية المحدودة للمعايير السريرية، أوصت المجموعة التعاونية الأمريكية لسرطان الجهاز الهضمي بإجراء اختبار جيني باستخدام تسلسل الجيل التالي ولوحات جينية وراثية متعددة لجميع مرضى سرطان القولون والمستقيم دون سن 50 عامًا. وبالمثل، أوصت الشبكة الوطنية الشاملة للسرطان (NCCN) بأن يتلقى جميع الأشخاص المعرّضين لخطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم في سن مبكرة استشارة لتقييم الخطر الوراثي.

الشكل-3: معدل التغيرات المُمرِضة في الخط الجرثومي (الوراثية) لدى المرضى الذين يبدأ لديهم سرطان القولون والمستقيم في سن مبكرة

ما الاختلافات الجزيئية بين سرطانات القولون والمستقيم في الأعمار المتقدمة والمبكرة؟

سرطانات القولون والمستقيم أورام غير متجانسة جزيئيًا (ذات بيولوجيا مختلطة). ومع أن أورام القولون والمستقيم التي تنشأ في سن مبكرة أو متقدمة متشابهة نسبيًا، فقد كُشفت بعض الاختلافات.

أُبلغ عن معدل MSI-H بنسبة 17% ضمن مجموعة من المرضى الذين أصيبوا بسرطان القولون والمستقيم في سن مبكرة. وفي حين تنجم معظم سرطانات القولون والمستقيم ذات MSI-H لدى الشباب عن متلازمة لينش، فإن الحالات التي تبدأ في سن متقدمة تشمل غالبًا أورام MSI-H الفرَادية الناتجة عن فرط مثيلة MLH1 وطفرات BRAF V600E الشائعة. 

في دراسة شملت 18.218 حالة من سرطان القولون والمستقيم، قُسّم المرضى إلى ثلاث فئات عمرية مختلفة وقورنت التغيرات الجينومية؛ وكانت التغيرات الجزيئية في السرطانات المستقرة للسواتل الدقيقة (MSS) متشابهة بين الفئات العمرية. وفي المقابل، كانت طفرات APC وKRAS وBRAF أكثر شيوعًا لدى المرضى بعمر 50 عامًا فأكثر. أما لدى المرضى دون 40 عامًا، فكانت التغيرات في TP53 وCTNNB1 أكثر شيوعًا.

مسار سرطان القولون والمستقيم الذي ينشأ في الأعمار المبكرة والمتأخرة

تميل سرطانات القولون والمستقيم المبكرة إلى الظهور في مراحل متقدمة، تزداد فيها أيضًا خطورة الوفاة بالمرض. ولدى هؤلاء المرضى عدد أكبر من العقد اللمفاوية الإقليمية التي وصلت إليها النقائل، لكن احتمال تلقيهم علاجًا أكثر فعالية / بجرعات أعلى يكون أكبر أيضًا. كما أن المرضى الشباب أكثر احتمالًا لتلقي العلاج الكيميائي المساعد (الذي يقلل خطر عودة السرطان بعد الجراحة) والأنظمة متعددة الأدوية.

في دراسة أُجريت، تبيّن أن البقاء بعد العلاج الكيميائي المساعد لدى مرضى سرطان القولون في المرحلتين II وIII مماثل للبقاء لدى المصابين بسرطان القولون والمستقيم الذي يبدأ في سن متقدمة. وفي دراسة أخرى، لم يُلاحظ فرق في البقاء بين الحالات المبكرة والمتقدمة في العمر حتى بعد إجراء تعديلات تتعلق بـMMR وKRAS وBRAF V600E.

وأخيرًا، لم يُعثر على فرق مهم في البقاء بين المرضى المصابين بسرطان القولون والمستقيم النقيلي في الأعمار المبكرة والمتقدمة. وعند النظر إلى هذه البيانات مجتمعة، يبدو أن المحدد الرئيسي لمسار المرض هو مرحلة السرطان عند التشخيص.

فحوص التحري عن السرطان

يقلل التشخيص المبكر الوفيات بدرجة كبيرة. وعلى الرغم من أهمية إجراء فحوص التحري عن سرطان القولون والمستقيم لدى الأشخاص بعمر 50 عامًا فأكثر، فإن 68,8% فقط ممن ينبغي أن يخضعوا للتحري في الولايات المتحدة يفعلون ذلك (وهذه النسبة أقل في بلدنا). وتشمل العوامل المؤثرة عدم توفير معلومات كافية عن التحري، أو نقص الوصول إلى الرعاية الصحية، أو عدم الرغبة في إجرائه. كما يُعد انخفاض الدخل من العوامل المؤثرة في ذلك.

توجد خيارات عديدة للتحري لدى الأشخاص المعرّضين لخطر سرطان القولون والمستقيم، منها اختبار البراز الكيميائي النسيجي المناعي (FIT)، واختبار DNA البراز متعدد الأهداف، وتنظير القولون، والتنظير السيني وحده أو مع FIT، واختبار الغواياك. ومع ذلك، فإن أكثر هذه الاختبارات معيارية هو تنظير القولون، وله فوائد مثل إزالة السلائل قبل تحولها إلى سرطان (انظر 7 اختبارات بديلة لتنظير القولون للكشف المبكر عن سرطان القولون والمستقيم).

حتى وقت قريب، كان سن التحري الموصى به للأشخاص المعرّضين لخطر سرطان القولون والمستقيم في الولايات المتحدة وبلدان عديدة هو 50 عامًا. لكن في ضوء تزايد حدوث سرطان القولون والمستقيم في سن مبكرة، حدّثت فرقة العمل الأمريكية للخدمات الوقائية توصياتها في عام 2016 و خفضت السن الموصى به للتحري إلى 45 عامًا. وبالمثل، أكدت جمعية السرطان الأمريكية في عام 2018 سن 45 عامًا لإجراء فحوص التحري عن سرطان القولون والمستقيم.

وفضلًا عن ذلك؛

• الأشخاص الذين لديهم قريب من الدرجة الأولى شُخِّص بسرطان القولون والمستقيم أو بورم غدي متقدم (سليلة قولونية) قبل سن 60 عامًا، أو
• الذين لديهم قريبان من الدرجة الأولى شُخِّصا بهذه الحالات في أي عمر، يُنصح بأن يبدأوا التحري (تنظير القولون) قبل سن 40 عامًا، أو في عمر أصغر بـ10 سنوات من عمر أصغر قريب عند تشخيصه.

استراتيجيات تقليل معدل حدوث سرطان القولون والمستقيم في سن مبكرة

ينبغي معالجة الصعوبات والعوائق أمام التحري عن سرطان القولون والمستقيم لدى جميع الفئات العمرية المعرّضة للخطر (سواء دون 50 عامًا أو فوق 50 عامًا).

كما أن العامل الأساسي الذي يدفع الأفراد إلى الخضوع للتحري هو توصية الطبيب. وسيكون لزيادة وعي الأطباء بالممارسات التي تراعي تفضيلات المرضى في هذا الشأن، وتقديم المعلومات وتشجيعهم، أثر إيجابي.

ومن المهم أيضًا تحديث البيانات المتعلقة بالأفراد ذوي التاريخ العائلي و تحديد الأشخاص المعرّضين لخطر مرتفع.

وثمة استراتيجية أخرى تتمثل في طريقة تحرٍّ جديدة تتضمن تقييم DNA الورم المتداول في الدم للكشف عن سرطان القولون والمستقيم في مراحله المبكرة. ويُعتقد أنه إذا نجح هذا النهج سريريًا، فقد يزداد عدد الأشخاص الذين يخضعون للتحري.

الخلاصة

• يُتوقَّع أن يستمر ارتفاع عدد المصابين بسرطان القولون والمستقيم في سن مبكرة حتى عام 2030، وأن يتضاعف مقارنة بالعدد الحالي.
• إن تشخيص المرضى الأصغر سنًا في مراحل متقدمة يؤكد ضرورة زيادة الوعي لدى مسؤولي الصحة العامة والأطباء.
• كما توجد حاجة إلى وضع استراتيجيات أكثر تخصيصًا للوقاية والتحري بهدف تحديد ملامح الخطر. ولأن المتلازمات الوراثية تشكل 25% من حالات سرطان القولون والمستقيم المبكرة، وأكثرها شيوعًا متلازمة لينش، ينبغي تناول المرض الوراثي والمرض الفرَادي كليهما بعناية وبصورة منفصلة.
• تسهم الاختبارات متعددة اللوحات لجينات السرطان الوراثي في اكتشاف المتلازمات الوراثية، فيما تتواصل الأبحاث لتحديد الأسباب الخاصة الكامنة وراء نشوء سرطان القولون والمستقيم مبكرًا. وتركز الدراسات على العوامل البيئية التي يتعرض لها الإنسان في سن مبكرة، بما فيها التغذية الغربية التي قد تغيّر فلورا الأمعاء. وفي هذا الشأن، توجد حاجة إلى تدابير صحية تمنع العادات الغذائية السيئة والسمنة والخمول البدني، خصوصًا لدى المراهقين.
• وأخيرًا، تُعد الصعوبات النفسية الاجتماعية وانخفاض جودة الحياة الصحية من المسائل التي ينبغي تناولها أيضًا عند التعامل مع نشوء سرطان القولون والمستقيم في سن مبكرة.