Genç Yaşta Kolon ve Rektum Kanseri Sıklığı Artıyor – Nedenleri, Özellikleri ve Farkları

Kalın bağırsak (kolon ve rektum= kolorektal) kanseri, dünya çapında en yaygın görülen üçüncü kanser türüdür. Aynı zamanda kansere bağlı yaşam kayıplarının da önde gelen ikinci sebebidir.

Erken Kolorektal Kanser Nedir?

Erken kolorektal kanser, 50’li yaşlardan daha genç bir dönemde tanı alınması olarak tanımlanmaktadır. Erken yaşta kolorektal kanser vakaları, ABD ve diğer yüksek gelirli ülkelerde günden güne endişe verici şekilde artıyor (Şekil-1).

Yeni tanı alan kolorektal kanser vakalarının tümünün yaklaşık olarak %10’unu erken yaştaki vakalar oluşturuyor. Ayrıca, genç hastalardaki kolorektal kanser ile ilişkili mortalite (yaşam kaybı) oranı artış göstermektedir. Buna karşın, ABD ve diğer yüksek gelirli ülkelerde son yirmi yılda ileri yaşta kolorektal kanser tanısı ve buna bağlı mortalite sıklığı sabit bir hızda azalmaktadır.

2000’li yıllarda ortanca kolorektal kanser tanı yaşı 72 iken günümüzde 66’ya inmiştir.

Artan genç yaşta tanı ve buna bağlı azalan ileri yaşta tanı arasındaki ilişki ise kanser taramalarındaki artış, tedavideki gelişmeler ve sonrasında devam eden takiplere bağlanmaktadır. Gelecek 10 yılda ise rektal kanser vakalarının %25’inin ve kolon kanseri vakalarının %10-12’sinin 50 yaş öncesinde tanı alabileceği tahmin ediliyor.

Erken yaşta kolorektal kanseri olan hastaların kalıtsal bir sendroma sahip olma olasılığı geç yaşta olanlara göre daha yüksek olsa da çoğu vaka halen sporadiktir ve tanımlanabilir bir nedeni yoktur.

NOT: Sporadik kanserler, çevresel nedenler (obezite, beslenme şekli, sigara, alkol gibi) ve yaşlılık etkisiyle ortaya çıkar ve tüm kanserlerin yaklaşık olarak yüzde 80’ini oluştururlar. Bir başka deyişle, zamanla ve çeşitli nedenlerle biriken DNA hasarları sonucu meydana gelen kanserlerdir.

Erken yaştaki kolorektal kanserlere özgü bir somatik mutasyon profili tanımlanmamıştır. Bu kanserlerin hücresel düzeyde oluşumu üzerine ya da tedavilerine rehberlik edecek olan anlayışımızı geliştirecek hedef alınabilir genetik değişiklikler ortaya konmamıştır. Dolayısı ile erken ve geç kolorektal kanserler için "farklı" akıllı (moleküler hedeflere yönelik) ilaçlar henüz söz konusu değildir. 

Şekil-1: Yaş ve cinsiyete göre ABD’deki kolorektal kanser insidansındaki (1995-2016) ve mortalitesindeki (1970-2017) eğilim. "İnsidans", her 100 bin kişide, yıllık ortaya çıkan yeni kanser vakası sayısını ifade etmektedir. "Mortalite" ise yaşam kaybı oranını ifade etmektedir.

Genç Kolon ve Rektum Kanserlerinin Klinik Özellikleri

Erken yaş görülen kolorektal kanserin klinik özellikleri, geç yaşta gelişen hastalığa göre farklılık gösterir. Erken yaşta gelişen kolorektal kanserler daha çok rektumda tespit edilirken bunu distal / uç (rektuma yakın) kolon takip eder; erken yaştaki kolorektal kanserlerin %70’inden fazlası sol kolonda meydana gelmektedir. Buna karşılık ileri yaşta (50'sinden büyük kişilerde) gelişen kolorektal kanserler, benzer sıklıkta sağ ve sol kolonda meydana gelmektedir.

Genel olarak, kolorektal kanser oranları erkeklerde kadınlara göre %30 daha yüksektir; bununla birlikte, cinsiyetler arası oranlardaki fark, kolon kanserinden ziyade rektum kanseri için daha belirgindir.

Yapılan çalışmalarda, daha erken yaştaki kolorektal kanserlere (40 yaşından küçük hastalarda), kötü derecede farklılaşmış kanser ve bunların taşlı yüzük hücreli olma oranının daha yüksek olduğu ileri sürülmüştür. Ancak bu çalışmaların çoğunda, hipermutasyonla sonuçlanan DNA uyumsuzluk onarımının eksikliğinin (dMMR) bir sonucu olan mikrosatelit instabilitesi yüksek (MSI-H) tümörler ile ilgili veriler yoktu. Günümüze yakın yapılan yeni çalışmalar ise erken yaşta gelişen kolorektal kanserlerin, kötü bir tümör farklılaşması ile ilişkili olan MSI-H sergileme olasılığının daha yüksek olduğunu göstermiştir. MSI-H tümörleri, MLH1 geninin epigenetik inaktivasyonundan daha çok MMR genlerindeki kalıtsal mutasyonlarından kaynaklanmaktadır.

Bunun yanı sıra erken yaşta gelişen kolorektal kanserlerin, genel olarak daha ileri evrede tanı aldıkları da gösterilmiştir.

Ancak bu noktada akıllara gelen soru; bu durum, erken yaşta meydana gelen tümörlerin daha agresif mi yoksa tanının geç konmuş olmasının mı bir sonucu olduğudur?

Erken Yaşta Gelişen Kolorektal Kanserlerde Neden Artış Var?

ABD’de yaşa göre düzenlenmiş raporlar, 1988 ile 2015 yılları arasında her 100.000 kişiden 7,9’unun erken yaşta kolorektal kanserine yakalandığını ve bu sayının günümüzde 12,9’a yükseldiğini bildiriyor, ki bu %63’lük bir artışa karşılık gelmektedir.

Giderek artan bu oran genellikle gelişmiş dünya ülkelerinde gözlemlenmektedir, ki bu da insanların bu coğrafi bölgelerde benzer risk faktörlerine maruz kalmış olabileceklerini akıllara getiriyor. Ayrıca genellikle Hispanik olmayan beyaz kişilerde belirgin bir artış gözlemlenirken, siyah kişilerde nispeten sabit denilebilecek az bir artış gözlemlenmiştir.

Erken yaşta kolorektal kanser geliştirmeye sebep olabilecek bazı faktörler arasında, beslenme tarzının da etkili olabileceği düşünülmekte. Nurses' Health'in yürüttüğü bir çalışmada (1991-2015), batı tarzı beslenmenin özellikle kolon ve rektum kanserlerinin erken yaşta gelişmesi ile ilişkili olduğu bildirildi. Sonuç olarak işlenmiş et ve rafine tahıl ürünlerinin tüketimi, son 50 yılda artış göstermiş ve bu da beraberinde erken yaştaki kolorektal kanser vakalarında artışı getirmiştir. Aksine tam tahıllı besinlerin kolorektal kansere karşı koruma sağladığı bilinmektedir.

Aynı şekilde özellikle ergen ve gençler arasında tüketimi yaygın olan yapay veya doğal olarak tatlandırılmış içecekler de risk oluşturan faktörlerdendir. Nurses’ Health’in yürüttüğü aynı çalışmada bu ürünleri tüketen 13-18 yaş arası ergenlerde günlük tüketim sayısındaki her bir artış %32’lik kolorektal kanser riski artışı ile ilişkilendirmiştir.

Obeziteyi ele alan bir başka çalışmada da 1999’da obezite sıklığı %30,5 iken 2017’de %42,4’e yükseldiği gösterilmiştir.

Neyse ki bu tür batılı beslenme tarzı, aşırı kiloluluk ve obezlik gibi faktörler, değiştirilebilir ve böylelikle erken vakaların önüne geçilebilir. Bununla birlikte sigara da kontrol altına alınabilecek bir risk faktörüdür.

Metabolik sendrom ve tip 2 diyabet sıklıkları da genç yetişkinler arasında artış göstermekte, ki bu da kolorektal kanserin erken gelişmesindeki artış ile bağdaştırılmıştır. 

Sonuç olarak, dünya çapında kolorektal kanserin erken yaşta görülme sıklığının artışını açıklayan birincil veya baskın tek bir faktör tam olarak tanımlanmamıştır. Ancak değişen bağırsak mikrobiyomu ve çevresel faktörlerin de dahil olduğu birçok faktör, bu artıştan sorumludur (Şekil 2).

Şekil-2: Kolorektal kanser riskini etkileyen faktörler

Özellikle batı tarzı beslenmeye yönelik yapılan bir çalışmada dışkıda tespit edilen aşırı miktardaki kükürt metabolize eden bakterinin bu artıştan sorumlu olduğu ileri sürülmüştür. Bu bakteriler genotoksik hidrojen sülfür üretir ve bu da inflamasyona (iltihaplanma) ve DNA hasarına yol açar. Bu da kanser riskini artırır. Bunun yanı sıra antibiyotiklerin de bağırsak mikrobiyomunu değiştirdiği bilinmektedir, yani antibiyotiklerin de uzun süreli kullanımı bir risk oluşturmaktadır.

Erken Yaşta Kolorektal Kanser Geliştirmeye Olan Genetik Yatkınlık

Erken yaşta kolorektal kansere yakalanan hastaların yaklaşık olarak %30’unun birinci dereceden en az bir akrabasında aynı kanser öyküsü bulunmaktadır.

Nüfusa dayalı veriler, kalıtsal kolorektal kanserlerin toplumdaki genel sıklığının %3-5 olduğunu göstermektedir, ki bunların en yaygın olanı Lynch sendromudur. Lynch sendromu, MMR genlerindeki (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 veya EPCAM) dMMR ve MSI-H ile sonuçlanan bir kalıtsal mutasyondan kaynaklanmaktadır.

Ohio'daki 51 hastaneye kayıtlı 450 erken yaşta kolorektal kansere yakalanan kişinin çoklu panel genetik testinde (25 gen) %16’sının, ki bunların yaklaşık yarısı Lynch sendromuna sahip, germline (kalıtsal) mutasyonlara sahip olduğu tespit edilmiştir. Benzer bir başka çalışmada 50 yaş altı 315 hastanın %25’nin kalıtsal kolorektal kanser sendromuna sahip olduğu bildirilmiştir.

Patojenik bir kalıtsal genetik değişikliğe sahip olan hastaların yarısının ailesinde birinci dereceden bir akrabasının kolorektal kanser öyküsü olduğu bildirmiştir. Bu bulgu ve klinik kriterlerin sınırlı duyarlılığı göz önüne alındığında, Gastrointestinal Kanser Üzerine Amerika İşbirliği Grubu, 50 yaşın altındaki tüm kolorektal kanserli hastalarda, kalıtsal çoklu panel genetik testinin kullanımıyla yeni nesil dizileme yoluyla genetik test yapılmasını önermiştir. Benzer şekilde Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı (NCCN) da erken yaşta kolorektal kanserine yakalanma riski taşıyan tüm bireylerin genetik risk danışmanlığı almasını önermiştir.

Şekil-3: Erken yaşta kolorektal kanser geliştirmeye başlayan hastalarda patogenik germline (kalıtsal) değişikliklerinin sıklığı

İleri Yaş ve Erken Yaş Kolorektal Kanserlerin Moleküler Farklılıkları Nelerdir?

Kolorektal kanserler moleküler olarak heterojen (karma biyolojiye sahip) tümörlerdir. Erken veya ileri yaşta gelişen koloraktal tümörler nispeten benzer olsa da bazı farklılıklar tespit edilmiştir.

Erken yaşta kolorektal kanser geliştiren bir hasta grubu arasında MSI-H sıklığı %17 olarak bildirilmiştir. Genç hastalardaki MSI-H kolorektal kanserlerin çoğu Lynch sendromundan kaynaklanırken, daha ileri yaşta başlayan vakalar, daha çok MLH1 hipermetilasyonu ve sık görülen BRAF V600E mutasyonları nedeniyle sporadik MSI-H tümörleri içermektedir. 

18.218 kolorektal kanser vakası üzerinde yapılan bir çalışmada, hastalar üç farklı yaş grubuna ayrıldı ve genomik değişiklikler karşılaştırıldı; Mikrosatellite-stabil (MSS) kanserlerdeki moleküler değişiklikler yaş grupları arasında benzerdi. Buna karşın 50 yaş ve üstü grubundaki hastalarda APC, KRAS ve BRAF mutasyonları daha yaygındı. 40 yaşından küçük hastalarda ise TP53 ve CTNNB1’deki değişiklikler daha yaygındı.

Erken ve Geç Yaşta Gelişen Kolorektal Kanserde Hastalık Gidişatı

Erken yaşta gelişen kolorektal kanserler, hastalığın yaşam kaybı riskinin de arttığı ileri evrelerde kendini belli etme eğilimindedir. Bu hastalarda daha fazla metastatik bölgesel lenf nodları vardır, ancak bu hastların daha etkili / yüksek doz tedavi alma olasılıkları da daha yüksektir. Ek olarak, genç hastaların adjuvan (ameliyat sonrası kanserin tekrarlama riskini azaltıcı) kemoterapi ve çok ilaçlı rejimleri alma olasılıkları daha yüksektir.

Yürütülen bir çalışmada evre II ve III kolon kanseri hastalarda uygulanan adjuvan kemoterapi sonrası sağkalım daha ileri yaşlarda başlayan kolorektal kanserler ile benzer bulunmuştur. Başka bir çalışmada da MMR, KRAS ve BRAF V600E için düzenlemeler yapıldıktan sonra da erken yaştaki vakalar ile ileri yaştaki vakalar arasında sağkalımda bir fark gözlemlenmemiştir.

Son olarak erken ve ileri yaşta metastatik kolorektal kanseri olan hastalar arasındaki sağkalımda da önemli bir fark bulunmamıştır. Tüm bu veriler birlikte ele alındığında hastalığın gidişatının ana belirleyicisi, kanserin tanı anındaki evresi olarak görünmektedir.

Kanser Taramaları

Erken tanı, yaşam kaybını önemli ölçüde azaltmaktadır. 50 yaş ve üzeri kişilerde kolorektal kansere yönelik taramaların yapılmasının ne derecede önemli olduğu bilinmesine rağmen ABD’de tarama yaptırması gerekenlerin yalnızca %68,8’i yaptırmaktadır (ülkemiz için bu oran daha düşüktür). Bu durum üzerindeki etkiler arasında taramalar ile ilgili yeterli bilgi sağlanmaması, sağlık hizmetine erişimde eksikliklerin olması veya isteksizlik yer almaktadır. Ayrıca düşük gelirli olma da bu durumu etkileyen faktörlerdendir.

Kolorektal kanser riski taşıyan kişiler için dışkı immünohistokimyasal testi (FIT), çok hedefli dışkı DNA testi, kolonoskopi, yalnızca sigmoidoskopi ya da FIT ile birlikte sigmoidoskopi ve guaiac testi dahil olmak üzere birçok tarama seçeneği bulunmaktadır. Yine de bu testler arasında en standart olan kolonoskopidir ve kanserleşme olmadan önce poliplerin alınması gibi faydaları da vardır (bakınız Kolon ve rektum kanseri erken tanısı için kolonoskopiye alternatif 7 test).

Yakın zamana kadar ABD ve birçok ülkede kolorektal kanser riski taşıyan kişiler için önerilen tarama yaşı 50 idi. Ancak kolorektal kanserin erken yaşta gelişme sıklığındaki artış göz önüne alındığında ABD Önleyici Hizmetler Görev Gücü, 2016 yılında güncellemeye gitti ve tarama için önerilen yaşı 45’e indirdi. Benzer şekilde 2018 yılında da Amerikan Kanser Derneği kolorektal kanser taramaları için 45 yaşı vurgulamıştır.

Buna ek olarak;

• 60 yaşından önce kolorektal kanser veya ileri evre adenom (kolon polibi) tanısı almış bir birinci dereceden akrabası olan veya
• Herhangi bir yaşta bu tanıları almış iki adet birinci dereceden bir akrabası olan kişilerin 40 yaşından önce veya en genç yaşta tanı alan akrabasının tanı aldığı yaştan 10 yaş daha genç iken tarama (kolonoskopi) yaptırmaya başlaması tavsiye edilmektedir.

Erken Yaşta Kolorektal Kanserin Görülme Sıklığını Azaltmaya Yönelik Stratejiler

Kolorektal kanser taramalarındaki zorluk ve engeller risk altındaki tüm yaş grupları (hem 50 yaş altı hem 50 yaş üstü) için ele alınmalıdır.

Ayrıca bireyleri tarama yaptırmaya yöneltecek birincil faktör, doktor tavsiyesidir. Hekimlerin bu konuda hastaların tercihine yönelik uygulamalar konusunda farkındalığı artırması, bilgilendirmeler yapması ve teşvik etmesi olumlu bir etki gösterecektir.

Aile öyküsü olan bireylere yönelik verilerin güncellenmesi ve yüksek risk altındaki kişilerin belirlenmesi de ayrıca önemlidir.

Bir başka strateji de erken evre kolorektal kanserin saptanması için kanda dolaşan tümör DNA’sının değerlendirmesini içeren yeni bir tarama yöntemidir. Bu yaklaşımın klinikte başarılı olması durumunda, tarama yaptıran kişi sayısında bir artış olabileceği düşünülmektedir.

Sonuç

• Erken yaşta kolorektal kansere yakalanan kişi sayısının 2030 yılına kadar sürekli bir şekilde artması ve sayının bugüne oranla iki katına çıkması beklenmektedir.
• Erken yaştaki hastalara ileri evrelerde tanı konuyor olması, genel halk sağlığı sorumluları ve hekimlerin daha fazla farkındalık yaratmaları gerektiğinin altını çizmektedir.
• Ayrıca risk profili oluşturmaya yönelik daha özel önleyici ve tarama stratejilerinin oluşturulmasına ihtiyaç duyulmaktadır. Kalıtsal sendromlar, erken yaşta gelişen kolorektal kanser vakalarının %25’ini oluşturduğundan ve en yaygın olanının Lynch sendromu olmasından dolayı, hem kalıtsal hem sporadik hastalık ayrı şekilde dikkatlice ele alınmalıdır.
• Kalıtsal kanser genleri için olan çoklu-panel testler, kalıtsal sendromların tespit edilmesine katkı sağlarken, kolorektal kanserin erken yaşta gelişmesinin altında yatan özel nedenlerin belirlenmesine yönelik araştırmalar devam etmektedir. Özellikle bağırsak florasını değiştirebilen batı tarzı beslenmenin de dahil edildiği erken yaşlarda maruz kalınan çevresel faktörler, çalışmaların odak noktasında yer almaktadır. Bu konuda özellikle ergenler başta olmak üzere kötü beslenme alışkanlıklarının, obezitenin ve fiziksel olarak hareketsiz kalmanın önüne geçebilecek sağlık önlemlerine ihtiyaç duyulmaktadır.
• Son olarak psikososyal zorluklar ve sağlıklı yaşam kalitesinin azalması da kolorektal kanserin erken yaşta gelişmesinde ele alınması gereken konulardandır.