Darm- und Rektumkrebs nimmt in jungen Jahren zu – Ursachen, Merkmale und Unterschiede

Dickdarmkrebs (Kolon und Rektum = kolorektaler Krebs) ist weltweit die dritthäufigste Krebsart. Zugleich stellt er die zweithäufigste Ursache krebsbedingter Todesfälle dar.

Was ist früh auftretender kolorektaler Krebs?

Früh auftretender kolorektaler Krebs ist als eine Diagnose vor den 50er-Lebensjahren definiert. In den USA und anderen Ländern mit hohem Einkommen nehmen kolorektale Krebsfälle in jungen Jahren von Tag zu Tag in besorgniserregender Weise zu (Abbildung-1).

Von allen neu diagnostizierten kolorektalen Krebsfällen entfallen ungefähr 10% auf Fälle in jungen Jahren. Außerdem steigt die mit kolorektalem Krebs verbundene Mortalität (Sterblichkeit) bei jungen Patienten. Dagegen sinken in den USA und anderen Ländern mit hohem Einkommen die Häufigkeit von Diagnosen kolorektalen Krebses im höheren Alter und die damit verbundene Mortalität seit zwanzig Jahren mit gleichbleibender Geschwindigkeit.

Während das mediane Alter bei der Diagnose kolorektalen Krebses in den 2000er-Jahren 72 betrug, ist es heute auf 66 gesunken.

Der Zusammenhang zwischen zunehmenden Diagnosen in jungen Jahren und entsprechend abnehmenden Diagnosen im höheren Alter wird auf mehr Krebsfrüherkennung, Fortschritte in der Behandlung und die anschließende Nachsorge zurückgeführt. Für die nächsten 10 Jahre wird geschätzt, dass 25% der Rektumkrebsfälle und 10-12% der Kolonkrebsfälle vor dem Alter von 50 Jahren diagnostiziert werden könnten.

Obwohl Patienten mit früh auftretendem kolorektalem Krebs mit höherer Wahrscheinlichkeit ein erbliches Syndrom haben als Patienten mit spät auftretender Erkrankung, sind die meisten Fälle weiterhin sporadisch und haben keine erkennbare Ursache.

HINWEIS: Sporadische Krebserkrankungen entstehen durch Umwelteinflüsse (wie Adipositas, Ernährungsweise, Rauchen und Alkohol) sowie das Altern und machen ungefähr 80 Prozent aller Krebserkrankungen aus. Anders ausgedrückt entstehen sie infolge von DNA-Schäden, die sich mit der Zeit aus verschiedenen Gründen ansammeln.

Ein für früh auftretende kolorektale Krebserkrankungen spezifisches Profil somatischer Mutationen wurde nicht definiert. Es wurden keine gezielt behandelbaren genetischen Veränderungen nachgewiesen, die unser Verständnis der zellulären Entstehung dieser Krebsarten verbessern oder ihre Behandlung leiten könnten. Daher gibt es für früh und spät auftretende kolorektale Krebserkrankungen bislang keine „unterschiedlichen“ intelligenten (gegen molekulare Zielstrukturen gerichteten) Medikamente. 

Abbildung-1: Trends der Inzidenz (1995-2016) und Mortalität (1970-2017) kolorektalen Krebses in den USA nach Alter und Geschlecht. „Inzidenz“ bezeichnet die jährlich neu auftretenden Krebsfälle je 100 Tausend Menschen. „Mortalität“ bezeichnet dagegen die Sterblichkeitsrate.

Klinische Merkmale von Kolon- und Rektumkrebs in jungen Jahren

Die klinischen Merkmale früh auftretenden kolorektalen Krebses unterscheiden sich von denen einer im höheren Alter entstehenden Erkrankung. Früh auftretende kolorektale Krebserkrankungen werden häufiger im Rektum festgestellt, gefolgt vom distalen / endständigen (rektumnahen) Kolon; mehr als 70% der früh auftretenden kolorektalen Krebserkrankungen entstehen im linken Kolon. Dagegen treten kolorektale Krebserkrankungen im höheren Alter (bei Menschen über 50) ähnlich häufig im rechten und linken Kolon auf.

Insgesamt liegen die Raten kolorektalen Krebses bei Männern um 30% höher als bei Frauen; der Unterschied zwischen den Geschlechtern ist beim Rektumkrebs jedoch ausgeprägter als beim Kolonkrebs.

Studien legen nahe, dass bei noch früher auftretendem kolorektalem Krebs (bei Patienten unter 40 Jahren) schlecht differenzierte Karzinome und Siegelringzellkarzinome häufiger sind. Die meisten dieser Studien enthielten jedoch keine Daten zu hypermutierten Tumoren mit einem Mangel an DNA-Fehlpaarungsreparatur (dMMR) und daraus folgender hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H). Neuere Studien haben gezeigt, dass früh auftretende kolorektale Krebserkrankungen häufiger MSI-H aufweisen, die mit einer schlechten Tumordifferenzierung verbunden ist. MSI-H-Tumoren entstehen eher durch erbliche Mutationen in MMR-Genen als durch die MLH1-Gen betreffende epigenetische Inaktivierung.

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass früh auftretende kolorektale Krebserkrankungen im Allgemeinen in einem fortgeschritteneren Stadium diagnostiziert werden.

Hier stellt sich jedoch die Frage, ob dies auf aggressivere Tumoren in jungen Jahren oder auf eine verspätete Diagnosestellung zurückzuführen ist.

Warum nimmt früh auftretender kolorektaler Krebs zu?

Altersbereinigte Berichte aus den USA geben an, dass zwischen 1988 und 2015 von jeweils 100.000 Menschen 7,9 früh an kolorektalem Krebs erkrankten und diese Zahl heute auf 12,9 gestiegen ist. Dies entspricht einem Anstieg um 63%.

Diese zunehmende Rate wird im Allgemeinen in entwickelten Ländern beobachtet. Dies lässt vermuten, dass Menschen in diesen geografischen Regionen ähnlichen Risikofaktoren ausgesetzt sein könnten. Während insbesondere bei nicht-hispanischen weißen Menschen ein deutlicher Anstieg beobachtet wurde, zeigte sich bei schwarzen Menschen nur ein geringer, als relativ konstant zu bezeichnender Anstieg.

Zu den Faktoren, die zur Entwicklung kolorektalen Krebses in jungen Jahren beitragen könnten, zählt möglicherweise auch die Ernährungsweise. Eine Studie von Nurses' Health (1991-2015) berichtete einen Zusammenhang zwischen westlicher Ernährung und insbesondere dem frühen Auftreten von Kolon- und Rektumkrebs. So ist der Verzehr von verarbeitetem Fleisch und raffinierten Getreideprodukten in den letzten 50 Jahren gestiegen, was mit einer Zunahme früh auftretender kolorektaler Krebsfälle einherging. Dagegen ist bekannt, dass Vollkornprodukte vor kolorektalem Krebs schützen.

Ebenso gehören künstlich oder natürlich gesüßte Getränke, die insbesondere bei Jugendlichen und jungen Menschen verbreitet sind, zu den Risikofaktoren. In derselben Studie von Nurses’ Health war bei Jugendlichen im Alter von 13-18 Jahren jeder zusätzliche tägliche Konsum dieser Produkte mit einem um 32% erhöhten Risiko für kolorektalen Krebs verbunden.

Adipositas war Gegenstand einer weiteren Studie. Sie zeigte, dass die Häufigkeit von Adipositas von 30,5% im Jahr 1999 auf 42,4% im Jahr 2017 stieg.

Glücklicherweise sind Faktoren wie eine solche westliche Ernährungsweise, Übergewicht und Adipositas veränderbar, sodass sich frühe Fälle verhindern lassen. Auch Rauchen ist ein kontrollierbarer Risikofaktor.

Metabolisches Syndrom und Typ-2-Diabetes werden bei jungen Erwachsenen ebenfalls häufiger, was mit der Zunahme früh auftretenden kolorektalen Krebses in Verbindung gebracht wurde. 

Zusammenfassend wurde kein einzelner primärer oder vorherrschender Faktor eindeutig identifiziert, der den weltweiten Anstieg früh auftretenden kolorektalen Krebses erklärt. Vielmehr sind zahlreiche Faktoren verantwortlich, darunter Veränderungen des Darmmikrobioms und Umweltfaktoren (Abbildung 2).

Abbildung-2: Faktoren, die das Risiko für kolorektalen Krebs beeinflussen

Insbesondere eine Studie zur westlichen Ernährungsweise legte nahe, dass eine übermäßige Menge an Schwefel verstoffwechselnden Bakterien im Stuhl für diesen Anstieg verantwortlich ist. Diese Bakterien produzieren genotoxischen Schwefelwasserstoff, der Entzündungen und DNA-Schäden verursacht. Dies erhöht das Krebsrisiko. Zudem ist bekannt, dass Antibiotika das Darmmikrobiom verändern, sodass auch ihre langfristige Anwendung ein Risiko darstellt.

Genetische Veranlagung für kolorektalen Krebs in jungen Jahren

Ungefähr 30% der Patienten mit früh auftretendem kolorektalem Krebs haben mindestens einen Verwandten ersten Grades mit einer Vorgeschichte derselben Krebserkrankung.

Bevölkerungsbasierte Daten zeigen, dass die allgemeine Häufigkeit erblicher kolorektaler Krebserkrankungen in der Bevölkerung 3-5% beträgt. Am häufigsten ist das Lynch-Syndrom. Das Lynch-Syndrom entsteht durch eine erbliche Mutation in MMR-Genen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 oder EPCAM), die zu dMMR und MSI-H führt.

Bei einem genetischen Mehrgen-Paneltest (25 Gene) von 450 Menschen mit früh auftretendem kolorektalem Krebs aus 51 Krankenhäusern in Ohio wurden bei 16% Keimbahnmutationen (erbliche Mutationen) festgestellt; ungefähr die Hälfte davon hatte das Lynch-Syndrom. Eine ähnliche Studie mit 315 Patienten unter 50 Jahren berichtete, dass 25% ein erbliches kolorektales Krebssyndrom hatten.

Die Hälfte der Patienten mit einer pathogenen erblichen genetischen Veränderung berichtete über kolorektalen Krebs bei einem Verwandten ersten Grades. Angesichts dieses Befunds und der begrenzten Sensitivität klinischer Kriterien empfahl die amerikanische Kooperationsgruppe für gastrointestinalen Krebs bei allen Patienten mit kolorektalem Krebs unter 50 Jahren genetische Tests mittels Next-Generation-Sequenzierung unter Verwendung eines erblichen Mehrgen-Panels. Ebenso empfahl das National Comprehensive Cancer Network (NCCN), dass alle Menschen mit dem Risiko eines früh auftretenden kolorektalen Krebses eine genetische Risikoberatung erhalten.

Abbildung-3: Häufigkeit pathogener Keimbahnveränderungen (erblicher Veränderungen) bei Patienten mit früh auftretendem kolorektalem Krebs

Welche molekularen Unterschiede bestehen zwischen kolorektalem Krebs im höheren und im jungen Alter?

Kolorektale Krebserkrankungen sind molekular heterogene Tumoren (mit gemischter Biologie). Obwohl früh und im höheren Alter auftretende kolorektale Tumoren relativ ähnlich sind, wurden einige Unterschiede festgestellt.

In einer Gruppe von Patienten mit früh auftretendem kolorektalem Krebs wurde eine MSI-H-Häufigkeit von 17% berichtet. Während die meisten MSI-H-Karzinome bei jungen Patienten auf das Lynch-Syndrom zurückzuführen sind, umfassen spät auftretende Fälle häufiger sporadische MSI-H-Tumoren aufgrund einer MLH1-Hypermethylierung und häufiger BRAF-V600E-Mutationen. 

In einer Studie mit 18.218 kolorektalen Krebsfällen wurden Patienten in drei Altersgruppen eingeteilt und ihre genomischen Veränderungen verglichen. Die molekularen Veränderungen bei mikrosatellitenstabilen (MSS) Karzinomen waren zwischen den Altersgruppen ähnlich. Dagegen waren APC-, KRAS- und BRAF-Mutationen bei Patienten ab 50 Jahren häufiger. Bei Patienten unter 40 Jahren waren Veränderungen in TP53 und CTNNB1 häufiger.

Krankheitsverlauf bei früh und spät auftretendem kolorektalem Krebs

Früh auftretende kolorektale Krebserkrankungen zeigen sich tendenziell in fortgeschrittenen Stadien, in denen auch das Sterberisiko steigt. Diese Patienten haben mehr metastatisch befallene regionale Lymphknoten, erhalten aber auch mit höherer Wahrscheinlichkeit wirksamere / höher dosierte Behandlungen. Außerdem erhalten junge Patienten häufiger eine adjuvante Chemotherapie (nach der Operation zur Verringerung des Rückfallrisikos) und Mehrfachmedikamenten-Regime.

Eine Studie zeigte nach adjuvanter Chemotherapie bei Patienten mit Kolonkrebs im Stadium II und III ein ähnliches Überleben wie bei später auftretendem kolorektalem Krebs. Auch in einer anderen Studie wurde nach Anpassung für MMR, KRAS und BRAF V600E kein Überlebensunterschied zwischen früh und spät auftretenden Fällen beobachtet.

Schließlich wurde auch kein wesentlicher Überlebensunterschied zwischen Patienten mit früh und spät auftretendem metastasiertem kolorektalem Krebs gefunden. Zusammengenommen scheint das Krebsstadium zum Zeitpunkt der Diagnose der wichtigste bestimmende Faktor des Krankheitsverlaufs zu sein.

Krebsfrüherkennung

Eine frühe Diagnose verringert die Sterblichkeit erheblich. Obwohl die Bedeutung der Früherkennung von kolorektalem Krebs ab 50 Jahren bekannt ist, nehmen in den USA nur 68,8% der dafür vorgesehenen Menschen daran teil (in der Türkei ist diese Rate niedriger). Zu den Einflussfaktoren gehören unzureichende Informationen über die Früherkennung, mangelnder Zugang zur Gesundheitsversorgung oder fehlende Bereitschaft. Auch ein niedriges Einkommen spielt eine Rolle.

Für Menschen mit einem Risiko für kolorektalen Krebs stehen zahlreiche Früherkennungsverfahren zur Verfügung, darunter der immunhistochemische Stuhltest (FIT), ein Multitarget-Stuhl-DNA-Test, Koloskopie, alleinige Sigmoidoskopie oder Sigmoidoskopie in Kombination mit FIT sowie der Guajak-Test. Unter diesen Verfahren gilt jedoch die Koloskopie als das Standardverfahren. Sie bietet auch Vorteile wie die Entfernung von Polypen, bevor Krebs entsteht (siehe 7 alternative Tests zur Koloskopie für die Früherkennung von Kolon- und Rektumkrebs).

Bis vor Kurzem lag das empfohlene Früherkennungsalter für Menschen mit einem Risiko für kolorektalen Krebs in den USA und vielen anderen Ländern bei 50 Jahren. Angesichts der zunehmenden Häufigkeit früh auftretenden kolorektalen Krebses aktualisierte die US Preventive Services Task Force ihre Empfehlungen jedoch 2016 und senkte das empfohlene Früherkennungsalter auf 45. Ebenso hob die American Cancer Society 2018 das Alter von 45 Jahren für die Früherkennung kolorektalen Krebses hervor.

Darüber hinaus wird empfohlen:

• Menschen mit einem Verwandten ersten Grades, bei dem vor dem Alter von 60 Jahren kolorektaler Krebs oder ein fortgeschrittenes Adenom (Kolonpolyp) diagnostiziert wurde, oder
• mit zwei Verwandten ersten Grades, die in einem beliebigen Alter diese Diagnosen erhielten, sollten vor dem Alter von 40 Jahren oder 10 Jahre vor dem Diagnosealter des jüngsten betroffenen Verwandten mit der Früherkennung (Koloskopie) beginnen.

Strategien zur Verringerung früh auftretenden kolorektalen Krebses

Schwierigkeiten und Hindernisse bei der Früherkennung kolorektalen Krebses sollten für alle gefährdeten Altersgruppen (sowohl unter 50 als auch über 50 Jahren) angegangen werden.

Der wichtigste Faktor, der Menschen zur Teilnahme an der Früherkennung bewegt, ist zudem die Empfehlung eines Arztes. Wenn Ärzte das Bewusstsein für an den Präferenzen der Patienten orientierte Verfahren erhöhen, informieren und ermutigen, wirkt sich dies positiv aus.

Wichtig sind außerdem die Aktualisierung von Daten zu Menschen mit familiärer Vorbelastung und die Identifizierung besonders gefährdeter Personen.

Eine weitere Strategie ist eine neue Früherkennungsmethode, die zirkulierende Tumor-DNA im Blut zur Erkennung kolorektalen Krebses im Frühstadium untersucht. Sollte sich dieser Ansatz klinisch bewähren, könnte dies die Zahl der Menschen erhöhen, die an der Früherkennung teilnehmen.

Fazit

• Es wird erwartet, dass die Zahl der Menschen mit früh auftretendem kolorektalem Krebs bis 2030 kontinuierlich steigt und sich gegenüber heute verdoppelt.
• Die Diagnosestellung in fortgeschrittenen Stadien bei jungen Patienten unterstreicht, dass Verantwortliche im öffentlichen Gesundheitswesen und Ärzte mehr Bewusstsein schaffen müssen.
• Außerdem sind spezifischere Präventions- und Früherkennungsstrategien zur Erstellung von Risikoprofilen erforderlich. Da erbliche Syndrome 25% der früh auftretenden kolorektalen Krebsfälle ausmachen und das Lynch-Syndrom am häufigsten ist, müssen sowohl erbliche als auch sporadische Erkrankungen jeweils sorgfältig berücksichtigt werden.
• Mehrgen-Paneltests für erbliche Krebsgene helfen, erbliche Syndrome zu erkennen. Die Forschung nach den spezifischen Ursachen früh auftretenden kolorektalen Krebses dauert jedoch an. Im Mittelpunkt stehen Umwelteinflüsse in jungen Jahren, darunter die westliche Ernährungsweise, die die Darmflora verändern kann. Hier sind Gesundheitsmaßnahmen nötig, die insbesondere bei Jugendlichen schlechte Ernährungsgewohnheiten, Adipositas und Bewegungsmangel verhindern können.
• Schließlich gehören auch psychosoziale Schwierigkeiten und eine verminderte gesundheitsbezogene Lebensqualität zu den Themen, die bei früh auftretendem kolorektalem Krebs berücksichtigt werden müssen.