Рак толстой и прямой кишки у молодых: рост частоты, причины, особенности и отличия

Рак толстой и прямой кишки (колоректальный рак) занимает в мире третье место по распространенности среди видов рака и одновременно является второй ведущей причиной смерти от онкологических заболеваний.

Что такое колоректальный рак с ранним началом?

Колоректальный рак с ранним началом определяется как заболевание, диагностированное до 50 лет. Частота колоректального рака в молодом возрасте тревожно растет в США и других странах с высоким доходом (рисунок 1).

На случаи заболевания в молодом возрасте приходится примерно 10% всех новых диагнозов колоректального рака. Кроме того, растет смертность от этого заболевания среди молодых пациентов. В то же время в США и других странах с высоким доходом за последние двадцать лет частота диагностики колоректального рака в старшем возрасте и связанная с ним смертность устойчиво снижаются.

В 2000-х годах медианный возраст диагностики колоректального рака составлял 72 года, а сейчас он снизился до 66 лет.

Связь между учащением диагностики в молодом возрасте и соответствующим снижением частоты диагностики в старшем возрасте объясняют расширением скрининга, улучшением лечения и последующим наблюдением. Предполагается, что в следующие 10 лет 25% случаев рака прямой кишки и 10-12% случаев рака ободочной кишки могут диагностироваться до 50 лет.

У пациентов с колоректальным раком в молодом возрасте вероятность иметь наследственный синдром выше, чем у пациентов старшего возраста, однако большинство случаев по-прежнему спорадические и не имеют выявляемой причины.

ПРИМЕЧАНИЕ. Спорадические виды рака возникают под действием факторов окружающей среды (таких как ожирение, питание, курение и алкоголь) и старения и составляют примерно 80 процентов всех онкологических заболеваний. Иными словами, это рак, возникающий вследствие повреждений ДНК, накапливающихся со временем по различным причинам.

Специфический для колоректального рака в молодом возрасте профиль соматических мутаций не установлен. Не выявлены изменения генов, на которые можно было бы воздействовать и которые улучшили бы понимание клеточных механизмов возникновения этих опухолей или помогли бы выбирать лечение. Поэтому отдельных таргетных препаратов, направленных на молекулярные мишени, для раннего и позднего по возрасту колоректального рака пока нет. 

Рисунок 1: Тенденции заболеваемости (1995-2016) и смертности (1970-2017) от колоректального рака в США в зависимости от возраста и пола. «Заболеваемость» означает число новых случаев рака за год на каждые 100 тысяч человек. «Смертность» означает частоту смертельных исходов.

Клинические особенности рака толстой и прямой кишки у молодых

Клинические особенности колоректального рака в молодом возрасте отличаются от заболевания, возникающего позднее. При раннем по возрасту колоректальном раке опухоли чаще обнаруживают в прямой кишке, затем по частоте следует дистальный, то есть близкий к прямой кишке, отдел ободочной кишки. Более 70% таких опухолей возникают в левой половине ободочной кишки. Напротив, при заболевании в старшем возрасте, после 50 лет, рак примерно одинаково часто возникает в правой и левой половинах ободочной кишки.

В целом частота колоректального рака у мужчин на 30% выше, чем у женщин. При этом различие между полами выражено сильнее для рака прямой кишки, чем для рака ободочной кишки.

В исследованиях предполагалось, что при колоректальном раке в еще более молодом возрасте, у пациентов младше 40 лет, выше частота низкодифференцированных опухолей и перстневидноклеточного рака. Однако в большинстве этих исследований отсутствовали данные об опухолях с гипермутациями, связанными с дефицитом репарации ошибочно спаренных оснований ДНК(dMMR), следствием которого является высокая микросателлитная нестабильность (MSI-H). Более современные исследования показали, что при колоректальном раке с ранним началом чаще встречается MSI-H, связанная с низкой дифференцировкой опухоли. Инактивация гена MLH1 посредством эпигенетического механизма реже является причиной MSI-H опухолей, чем наследственные мутации генов MMR.

Кроме того, показано, что колоректальный рак с ранним началом обычно диагностируется на более поздней стадии заболевания.

Однако возникает вопрос: связано ли это с большей агрессивностью опухолей у молодых или с запоздалой постановкой диагноза?

Почему колоректальный рак все чаще возникает в молодом возрасте?

Согласно скорректированным по возрасту данным США, в период с 1988 по 2015 год частота колоректального рака с ранним началом составляла 7,9 на 100000 человек, а сейчас выросла до 12,9, что соответствует увеличению на 63%.

Этот рост обычно наблюдается в развитых странах, что позволяет предполагать воздействие сходных факторов риска в этих географических регионах. При этом выраженное увеличение чаще отмечают у белых людей нелатиноамериканского происхождения, тогда как у чернокожих наблюдается небольшой, относительно стабильный рост.

Среди факторов, которые могут способствовать развитию колоректального рака в молодом возрасте, рассматривают и влияние характера питания. В исследовании Nurses' Health (1991-2015) сообщалось о связи западного типа питания с ранним развитием рака ободочной и прямой кишки. В частности, потребление переработанного мяса и рафинированных зерновых продуктов за последние 50 лет выросло, что сопровождалось ростом случаев колоректального рака в молодом возрасте. Напротив, цельнозерновые продукты, как известно, обеспечивают защиту от колоректального рака.

Аналогично факторами риска являются напитки с искусственными или натуральными подсластителями, особенно популярные среди подростков и молодежи, — подслащенные напитки. В том же исследовании Nurses’ Health у подростков 13-18 лет каждое увеличение числа порций таких напитков в день было связано с повышением риска колоректального рака на 32%.

Ожирение изучалось в другой работе: его распространенность выросла с 30,5% в 1999 году до 42,4% в 2017 году.

К счастью, западный тип питания, избыточный вес и ожирение — изменяемые факторы, воздействуя на которые можно предотвращать ранние случаи заболевания. Кроме того, курение также относится к факторам риска, которые можно контролировать.

Метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа также все чаще встречаются у молодых взрослых, что связывают с увеличением ранних случаев колоректального рака. 

Таким образом, единственный основной или преобладающий фактор, который полностью объяснял бы мировой рост колоректального рака с ранним началом, не установлен. Однако в этом участвуют многие факторы, в том числе изменения кишечного микробиома и воздействие окружающей среды (рисунок 2).

Рисунок 2: Факторы, влияющие на риск колоректального рака

В частности, в исследовании западного типа питания предполагалось, что за этот рост отвечает обнаруживаемое в кале избыточное количество бактерий, метаболизирующих серу. Эти бактерии вырабатывают генотоксичный сероводород, который вызывает воспаление и повреждение ДНК, повышая риск рака. Кроме того, известно, что антибиотики также меняют кишечный микробиом, поэтому их длительное применение представляет собой фактор риска.

Генетическая предрасположенность к колоректальному раку с ранним началом

Примерно у 30% пациентов с колоректальным раком в молодом возрасте как минимум один родственник первой степени родства имеет в анамнезе такой же рак.

Популяционные данные показывают, что общая распространенность наследственного колоректального рака составляет 3-5%. Наиболее частым таким синдромом является синдром Линча. Синдром Линча обусловлен наследственной мутацией в генах MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 или EPCAM), приводящей к dMMR и MSI-H.

При многопанельном генетическом тестировании 25 генов у 450 пациентов с колоректальным раком с ранним началом, зарегистрированных в 51 больнице Огайо, герминальные, то есть наследственные, мутации выявили у 16%; примерно половина из них имела синдром Линча. В другом подобном исследовании сообщалось, что у 25% из 315 пациентов младше 50 лет был наследственный синдром колоректального рака.

У половины пациентов с патогенным наследственным генетическим изменением колоректальный рак в анамнезе был у родственника первой степени родства. Учитывая это и ограниченную чувствительность клинических критериев, Американская совместная группа по желудочно-кишечным ракам рекомендовала всем пациентам с колоректальным раком младше 50 лет генетическое тестирование методом секвенирования нового поколения с использованием наследственной многопанельной генетической панели. Аналогично Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) рекомендовала всем людям с риском колоректального рака с ранним началом консультирование по генетическому риску.

Рисунок 3: Частота патогенных герминальных, то есть наследственных, изменений у пациентов с колоректальным раком с ранним началом

В чем молекулярные различия колоректального рака в старшем и молодом возрасте?

Колоректальные опухоли молекулярно неоднородны, то есть имеют сложную биологию. Хотя опухоли, возникающие в молодом и старшем возрасте, относительно сходны, обнаружены и определенные различия.

В одной группе пациентов с колоректальным раком с ранним началом частота MSI-H составила 17%. Большинство случаев MSI-H у молодых связано с синдромом Линча, тогда как в более старшем возрасте чаще встречаются спорадические MSI-H опухоли вследствие гиперметилирования MLH1 и распространенных мутаций BRAF V600E. 

В исследовании 18218 случаев колоректального рака пациентов разделили на три возрастные группы и сравнили геномные изменения. При микросателлитно-стабильных (MSS) опухолях молекулярные изменения были сходны в разных возрастных группах. Однако у пациентов 50 лет и старше чаще встречались мутации APC, KRAS и BRAF, а у пациентов младше 40 лет — изменения TP53 и CTNNB1.

Течение колоректального рака с ранним и поздним началом

Колоректальный рак с ранним началом склонен проявляться на поздних стадиях, когда риск смерти от заболевания выше. У этих пациентов больше регионарных лимфатических узлов с метастазами, но им также чаще назначают более интенсивное лечение или высокие дозы. Кроме того, молодые пациенты чаще получают адъювантную химиотерапию для снижения риска рецидива после операции и многокомпонентные лекарственные схемы.

В одном исследовании выживаемость пациентов с раком ободочной кишки II и III стадии после адъювантной химиотерапии была сходна с выживаемостью при колоректальном раке, возникающем в старшем возрасте. В другой работе после поправок на MMR, KRAS и BRAF V600E также не выявили различий в выживаемости между ранними и поздними по возрасту случаями.

Наконец, значимых различий в выживаемости между молодыми и пожилыми пациентами с метастатическим колоректальным раком также не обнаружили. В совокупности эти данные указывают, что основным определяющим фактором течения заболевания является стадия рака на момент диагностики.

Онкологический скрининг

Ранняя диагностика существенно снижает смертность. Хотя важность скрининга колоректального рака с 50 лет хорошо известна, в США его проходят лишь 68,8% тех, кому он показан; в нашей стране этот показатель еще ниже. Среди причин — недостаток информации о скрининге, ограниченный доступ к медицинской помощи или нежелание проходить обследование. Низкий доход также относится к влияющим факторам.

Для людей с риском колоректального рака существует много вариантов скрининга: иммуногистохимический анализ кала (FIT), многоцелевой анализ ДНК кала, колоноскопия, отдельная сигмоидоскопия либо сигмоидоскопия в сочетании с FIT, а также гваяковый тест. Тем не менее наиболее стандартным из этих тестов является колоноскопия, которая также позволяет удалить полипы до их злокачественного перерождения (см. 7 альтернатив колоноскопии для ранней диагностики рака толстой и прямой кишки).

До недавнего времени в США и многих других странах рекомендованный возраст начала скрининга для людей с риском колоректального рака составлял 50 лет. Однако, учитывая учащение ранних случаев, Рабочая группа США по профилактике заболеваний в 2016 году пересмотрела рекомендации и снизила рекомендованный возраст начала скрининга до 45 лет. Аналогично в 2018 году Американское онкологическое общество также подчеркнуло необходимость скрининга колоректального рака с 45 лет.

Кроме того, начать скрининг рекомендуется людям:

• с родственником первой степени родства, у которого колоректальный рак или аденома поздней стадии (полип толстой кишки) были выявлены до 60 лет, либо
• с двумя родственниками первой степени родства, получившими такие диагнозы в любом возрасте. Им рекомендуется начинать скрининг, то есть колоноскопию, до 40 лет или на 10 лет раньше возраста, в котором диагноз поставили самому молодому заболевшему родственнику.

Стратегии снижения частоты колоректального рака с ранним началом

Трудности и барьеры для скрининга колоректального рака следует устранять во всех возрастных группах риска — как младше 50 лет, так и старше 50 лет.

Кроме того, основным побуждающим фактором к прохождению скрининга является рекомендация врача. Повышение осведомленности врачей о предпочтениях пациентов, предоставление информации и поощрение обследований будут иметь положительный эффект.

Также важно обновлять сведения о людях с семейным анамнезом и выявлять лиц группы высокого риска.

Другая стратегия — новый метод скрининга для выявления раннего колоректального рака, включающий оценку циркулирующей опухолевой ДНК в крови. Предполагается, что в случае успешного клинического применения такого подхода число людей, проходящих скрининг, может увеличиться.

Заключение

• Ожидается, что число людей с колоректальным раком с ранним началом будет неуклонно расти до 2030 года и удвоится по сравнению с сегодняшним уровнем.
• То, что у молодых пациентов диагноз ставят на поздних стадиях, подчеркивает необходимость повышения осведомленности ответственных за общественное здравоохранение и врачей.
• Кроме того, нужны более специализированные профилактические и скрининговые стратегии для формирования профиля риска. Поскольку наследственные синдромы составляют 25% случаев колоректального рака с ранним началом, а наиболее частый из них — синдром Линча, наследственные и спорадические формы следует тщательно рассматривать отдельно.
• Многопанельные тесты наследственных генов рака помогают выявлять наследственные синдромы, а исследования конкретных причин раннего колоректального рака продолжаются. Особое внимание уделяется воздействующим в молодом возрасте факторам окружающей среды, включая западный тип питания, способный менять кишечную флору. Необходимы меры здравоохранения, позволяющие предотвращать нездоровое питание, ожирение и недостаток физической активности, особенно среди подростков.
• Наконец, психосоциальные трудности и снижение качества жизни также требуют внимания при колоректальном раке с ранним началом.