Что такое мутация MLH1? Риск каких видов рака она повышает?

Что такое наследственная мутация MLH1? Важная информация для её носителей

• Название MLH1 происходит от «MutL homolog 1». Белок гена MLH1 расположен в 3-й хромосоме и участвует в восстановлении повреждений ДНК.
• Как женщины, так и мужчины могут иметь в гене MLH1 мутации.
• В гене MLH1 наследственные мутации связаны с синдромом Линча. Другие названия синдрома Линча — наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC) и синдром Мюир — Торре — подтип синдрома Линча у людей с повышенным риском развития редких опухолей кожи.
• У носителей мутации MLH1 повышен риск многих видов рака, но особенно толстой кишки (ободочной и прямой кишки) и матки (эндометрия). Для людей с мутацией MLH1 существуют рекомендации по скринингу и профилактике определённых видов рака.
• Люди с положительным результатом теста на мутацию MLH1 могут участвовать в клинических исследованиях. Кроме того, носители наследственной мутации MLH1, у которых диагностирован рак, могут получать определённые виды лечения или участвовать в клинических исследованиях.
• У детей, унаследовавших мутацию MLH1 как от матери, так и от отца, может быть очень редкий синдром — «конституциональный дефицит репарации неспаренных оснований», который может сопровождаться высоким риском различных видов рака в детском и подростковом возрасте.

Риск каких видов рака повышает наследственная мутация MLH1?

Если ваш тест на наследственную мутацию MLH1 оказался положительным, рекомендуется обратиться к специалисту-генетику, который сможет изучить вашу личную и семейную историю онкологических заболеваний и помочь выбрать оптимальный план управления риском рака.

Онкологические риски MLH:

Таблица. Онкологические риски у носителей мутации MLH1. Источник: NCCN: Genetic / Familiar High – Risk Assessment: Colorectal Version 1.2020

У носителей наследственной мутации MLH1 также может быть повышен риск других видов рака. Точные риски следующих видов рака неизвестны:

• Себацейные (жировые кисты) кожные разрастания
• Рак предстательной железы 
• Рак молочной железы

Исследования того, как мутация гена MLH1 влияет на риск рака, продолжаются.

Управление рисками для носителей наследственной мутации MLH1

Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) предоставляет рекомендации по управлению рисками для мужчин и женщин с мутацией MLH1. Рекомендуется обратиться к специалисту-генетику, который сможет изучить вашу личную и семейную историю онкологических заболеваний и помочь выбрать оптимальный план управления рисками.

Рекомендации NCCN по управлению рисками для носителей мутации MLH1 включают информацию о следующих видах рака:

• Колоректальный рак
• Рак матки
• Рак яичников
• Рак поджелудочной железы
• Рак мочевыводящих путей
• Рак головного мозга
• Рак желудка
• Рак молочной железы

Колоректальный рак

• Пройдите колоноскопию в возрасте 20 -25 лет (если диагноз в семье был поставлен до 25 лет, то за 2 -5 лет до самого раннего возраста диагностики рака толстой кишки в семье).
• Повторяйте колоноскопию каждые 1 – 2 года. Обсудите с врачом, следует ли проходить скрининг ежегодно или раз в два года. Наибольшую пользу от ежегодного скрининга могут получить мужчины, люди старше 40 лет и лица с раком толстой кишки или полипами толстой кишки в анамнезе.
• Ежедневный приём аспирина может снижать риск колоректального рака. Оптимальные доза и время приёма аспирина неизвестны. Текущие исследования показали, что ежедневный приём 600 mg аспирина снижает риск колоректального рака у людей с синдромом Линча. Обсудите с врачом преимущества и риски, оптимальные сроки и дозировку.

Рак матки

• Осведомлённость о симптомах и биопсия: Рак матки часто можно выявить на ранней стадии по симптомам с последующей биопсией. Поэтому специалисты рекомендуют всем женщинам знать симптомы рака матки и незамедлительно сообщать врачу о любых сохраняющихся проявлениях.
  • Необычные выделения из влагалища
  • Боль в области таза или живота
  • Вздутие живота
  • Трудности с приёмом пищи
  • Частое ощущение наполненности мочевого пузыря
• Скрининг: При отсутствии симптомов регулярный скрининг рака матки с помощью трансвагинального УЗИ и/или биопсии эндометрия, по-видимому, не обеспечивает лучших результатов, чем осведомлённость о симптомах с последующей биопсией у любой женщины с симптомами. Несмотря на это, некоторые женщины регулярно проходят скрининг с помощью трансвагинального УЗИ и биопсии эндометрия. Трансвагинальное УЗИ не рекомендуется женщинам до менопаузы. Для принятия решения о скрининге женщинам следует обсудить с врачом преимущества, риски, стоимость и сроки трансвагинального УЗИ и биопсии эндометрия.
• Хирургическое лечение: Удаление матки (гистерэктомия) снижает риск рака матки у женщин с синдромом Линча. Однако не показано, что гистерэктомия снижает риск смерти от рака матки. После завершения планов на рождение и воспитание детей женщинам следует обсудить с врачом преимущества и риски гистерэктомии. Оптимальные сроки операции могут различаться в зависимости от генной мутации и семейной истории рака.
• Медикаментозное лечение: Пероральные контрацептивы (противозачаточные препараты) могут снижать риск рака матки у женщин с синдромом Линча. Женщинам следует обсудить с врачом преимущества, риски и сроки применения контрацептивов.

Рак яичников

• Хирургическое лечение: Удаление яичников и маточных труб (сальпингоофорэктомия) может снижать риск рака яичников у женщин с синдромом Линча. После завершения планов на рождение и воспитание детей женщинам следует обсудить с врачом преимущества и риски сальпингоофорэктомии. Оптимальные сроки операции зависят от генной мутации и семейной истории рака.
• Осведомлённость о симптомах: Специалисты рекомендуют всем женщинам знать симптомы рака яичников. Женщинам следует сообщать врачу о любых перечисленных ниже симптомах, которые сохраняются несколько недель, и о состояниях, отличающихся от обычных:
  • Боль в области таза или живота
  • Вздутие живота
  • Трудности с приёмом пищи
  • Быстрое насыщение
  • Частое ощущение наполненности мочевого пузыря
• Скрининг: При отсутствии симптомов регулярно проходят скрининг с помощью трансвагинального УЗИ и анализа крови на CA125. Однако скрининг рака яичников не помогает выявлять его на ранней стадии. Женщинам, не планирующим операцию, следует обсудить с врачом преимущества, риски, стоимость и сроки трансвагинального УЗИ и CA125.
• Медикаментозное лечение: Пероральные контрацептивы (противозачаточные препараты) могут снижать риск рака матки у женщин с синдромом Линча. Женщинам следует обсудить с врачом преимущества, риски и сроки применения контрацептивов.

Скрининг рака поджелудочной железы при семейном анамнезе

• Носителям мутации MLH1, у которых есть родственник первой или второй степени родства с раком поджелудочной железы, следует рассмотреть скрининг в начале 50-х годов жизни либо на 10 лет раньше возраста постановки диагноза у родственника.
• Тем, кто рассматривает скрининг рака поджелудочной железы, NCCN рекомендует проходить его в учреждении с соответствующим опытом и, в идеале, в рамках исследования. Перед скринингом следует обсудить с врачом его преимущества, риски, стоимость и ограничения.
• Рассмотрите ежегодный скрининг с помощью контрастной MRI-MRCP (магнитно-резонансной холангиопанкреатографии) и/или EUS (эндоскопического УЗИ).

Рак мочевого пузыря, почки и мочеточника

• Рассмотрите начало ежегодного анализа мочи в возрасте 30 – 35 лет, особенно для мужчин и людей с семейной историей рака мочевыводящих путей.

Рак головного мозга

• Рассмотрите начало физикального и неврологического обследования в возрасте 25 – 30 лет.

Рак желудка

• Для людей с семейной историей рака желудка и/или азиатским происхождением:
  • Рассмотрите скрининг рака желудка с 40 лет каждые 3 – 5 лет с помощью метода EGD (esophagogastroduodenocopy — эзофагогастродуоденоскопия (ÖGD)).
  • Если проводится скрининг желудка, рассмотрите обследование и лечение H. Pylori.

Рак молочной железы

• Управляйте риском рака молочной железы с учётом семейной истории. Риск-снижающая мастэктомия (хирургическое удаление молочных желёз) обычно не рекомендуется.

Скрининг и профилактика других видов рака

Рекомендации не содержат информации о скрининге и профилактике других видов рака у людей с мутацией MLH1. Однако могут существовать клинические исследования.

Лечение рака у людей с мутацией MLH1

Специалисты проводят исследования, чтобы определить оптимальные методы лечения для носителей наследственной мутации MLH1.

Большинство видов рака у носителей наследственной мутации MLH1 имеют «MSI – high» или «MSI – H» (microsatellite instability) — опухолевый биомаркер, который также известен как «MMR – D» (mismatch repair deficiency). Тестирование опухоли на MMR – D или MSI – high может быть важно, поскольку такие опухоли с большей вероятностью отвечают на препараты иммунотерапии, известные как ингибиторы иммунных контрольных точек.

MSI – H колоректальный рак

• У людей с колоректальным раком 2-й стадии опухоли MSI – high имеют хороший прогноз (течение болезни) и могут не получать пользы от адъювантной терапии 5 – Fluorourasil (иммунотерапии, применяемой при колоректальном раке).
• Keytrude (pembrolizumab) — ингибитор иммунных контрольных точек, используемый для лечения метастатического или распространённого колоректального рака, прогрессирующего после лечения фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом.
• Opdivo (nivolumab) одобрен в качестве ингибитора иммунных контрольных точек для применения отдельно или в сочетании с Yervoy (ipilimumab) при метастатическом раке, прогрессирующем после лечения фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом.

Ингибиторы иммунных контрольных точек для лечения любого рака MSI – H

• Keytrude (pembrolizumab) одобрен для лечения любой солидной опухоли с результатом теста MSI – H, которая прогрессировала после лечения и для которой нет других вариантов терапии.

Другие медицинские вопросы для носителей наследственной мутации MLH1

Некоторые мутации гена MLH1 вызывают подтип синдрома Линча, иногда называемый синдромом Мюир — Торре. Помимо повышенного риска раковых заболеваний при синдроме Линча, у людей с синдромом Мюир — Торре выше риск развития необычных опухолей кожи. Эти редкие кожные опухоли включают себацейные аденомы и карциномы, возникающие в железах, которые вырабатывают жирное вещество под названием себум (сальные железы). Также могут возникать множественные быстрорастущие опухоли, называемые кератоакантомами, особенно на участках кожи, подвергающихся воздействию солнца. Всем носителям наследственной мутации MLH1 рекомендуется ежегодный осмотр кожи дерматологом независимо от наличия таких кожных опухолей у родственников.

У детей, унаследовавших мутацию MLH1 как от матери, так и от отца, может быть очень редкий синдром — “конституциональный дефицит репарации неспаренных оснований (CMMRD)”. CMMRD может сопровождаться высоким риском различных видов рака в детском и подростковом возрасте. У детей с синдромом CMMRD могут возникать опухоли крови (гематологические) и головного мозга / центральной нервной системы, а у пациентов с синдромом Линча в более старшем возрасте обычно встречаются колоректальный и другие виды рака. У многих, хотя и не у всех, пациентов с CMMRD наблюдается сходство с нейрофиброматозом — генетическим заболеванием, вызывающим образование опухолей на нервной ткани, в частности безвредные светло-коричневые пятна на коже цвета «café au lait». Чтобы у ребёнка был синдром CMMRD, и у матери, и у отца должна быть мутация MLH1. Если у одного из партнёров известна мутация, до рождения детей пара может обсудить с генетическим консультантом обследование другого партнёра.

Для выбора эмбрионов без наследственных мутаций MLH1 родители могут использовать вспомогательные репродуктивные технологии и преимплантационную генетическую диагностику.