Gənc yaşda kolon və düz bağırsaq xərçəngi artır – Səbəbləri, xüsusiyyətləri və fərqləri

Yoğun bağırsaq (kolon və düz bağırsaq= kolorektal) xərçəngi, dünyada ən çox rast gəlinən üçüncü xərçəng növüdür. Eyni zamanda xərçənglə bağlı həyat itkilərinin ikinci əsas səbəbidir.

Erkən kolorektal xərçəng nədir?

Erkən kolorektal xərçəng 50-li yaşlardan daha gənc dövrdə diaqnoz qoyulması kimi müəyyən edilir. Erkən yaşda kolorektal xərçəng halları ABŞ-da və digər yüksək gəlirli ölkələrdə gündən-günə narahatedici şəkildə artır (Şəkil-1).

Yeni diaqnoz qoyulan bütün kolorektal xərçəng hallarının təxminən 10%-unu erkən yaşdakı hallar təşkil edir. Həmçinin gənc xəstələrdə kolorektal xərçənglə əlaqəli ölüm (həyat itkisi) göstəricisi artır. Bunun əksinə, ABŞ-da və digər yüksək gəlirli ölkələrdə son iyirmi ildə irəli yaşda kolorektal xərçəng diaqnozu və bununla bağlı ölüm tezliyi sabit sürətlə azalır.

2000-ci illərdə kolorektal xərçəng diaqnozunun median yaşı 72 olduğu halda, hazırda 66-ya enib.

Artan gənc yaşda diaqnoz və bununla bağlı azalan irəli yaşda diaqnoz arasındakı əlaqə xərçəng skrininqinin artması, müalicədəki irəliləyişlər və sonrakı izləmələrlə əlaqələndirilir. Gələcək 10 ildə isə düz bağırsaq xərçəngi hallarının 25%-inə və kolon xərçəngi hallarının 10-12%-sinə 50 yaşdan əvvəl diaqnoz qoyula biləcəyi təxmin edilir.

Erkən yaşda kolorektal xərçəngi olan xəstələrin irsi sindroma malik olma ehtimalı gec yaşdakılardan daha yüksək olsa da, halların çoxu hələ də sporadikdir və müəyyən edilə bilən səbəbi yoxdur.

QEYD: Sporadik xərçənglər ətraf mühit amilləri (piylənmə, qidalanma tərzi, siqaret, alkoqol kimi) və yaşlılıq təsiri ilə yaranır və bütün xərçənglərin təxminən yüzdə 80-ini təşkil edir. Başqa sözlə, zamanla və müxtəlif səbəblərlə toplanan DNA zədələri nəticəsində yaranan xərçənglərdir.

Erkən yaşdakı kolorektal xərçənglərə xas bir somatik mutasiya profili müəyyən edilməyib. Bu xərçənglərin hüceyrə səviyyəsində yaranması və ya müalicələrinə istiqamət verəcək anlayışımızı inkişaf etdirəcək hədəflənə bilən genetik dəyişikliklər ortaya qoyulmayıb. Buna görə erkən və gec kolorektal xərçənglər üçün "fərqli" ağıllı (molekulyar hədəflərə yönəlmiş) dərmanlardan hələ söhbət getmir. 

Şəkil-1: Yaşa və cinsə görə ABŞ-da kolorektal xərçəngin insidensiyası (1995-2016) və ölüm göstəricisindəki (1970-2017) meyil. "İnsidensiya" hər 100 min nəfərdə hər il meydana çıxan yeni xərçəng hallarının sayını ifadə edir. "Ölüm göstəricisi" isə həyat itkisi göstəricisini ifadə edir.

Gənc yaşda kolon və düz bağırsaq xərçənglərinin klinik xüsusiyyətləri

Erkən yaşda rast gəlinən kolorektal xərçəngin klinik xüsusiyyətləri gec yaşda inkişaf edən xəstəlikdən fərqlənir. Erkən yaşda inkişaf edən kolorektal xərçənglər daha çox düz bağırsaqda aşkar edildiyi halda, onu distal / uc (düz bağırsağa yaxın) kolon izləyir; erkən yaşdakı kolorektal xərçənglərin 70%-indən çoxu sol kolonda yaranır. Bunun əksinə, irəli yaşda (50-dən böyük şəxslərdə) inkişaf edən kolorektal xərçənglər oxşar tezliklə sağ və sol kolonda yaranır.

Ümumilikdə kolorektal xərçəng göstəriciləri kişilərdə qadınlardan 30% daha yüksəkdir; bununla yanaşı, cinslər arasındakı göstərici fərqi kolon xərçəngindən çox düz bağırsaq xərçəngi üçün daha nəzərəçarpandır.

Tədqiqatlarda daha erkən yaşdakı kolorektal xərçənglərdə (40 yaşdan kiçik xəstələrdə) zəif diferensiasiya olunmuş xərçəng və onların üzükvari hüceyrəli olma göstəricisinin daha yüksək olduğu irəli sürülüb. Lakin bu tədqiqatların çoxunda hipermutasiya ilə nəticələnən DNA uyğunsuzluq təmiri çatışmazlığının (dMMR) nəticəsi olan yüksək mikrosatellit qeyri-sabitliyi (MSI-H) olan şişlər barədə məlumat yox idi. Yaxın dövrdə aparılmış yeni tədqiqatlar erkən yaşda inkişaf edən kolorektal xərçənglərin zəif şiş diferensiasiyası ilə əlaqəli olan MSI-H göstərmə ehtimalının daha yüksək olduğunu göstərib. MSI-H şişləri MLH1 geninin epigenetik inaktivasiyasından daha çox MMR genlərindəki irsi mutasiyalardan qaynaqlanır.

Bundan əlavə, erkən yaşda inkişaf edən kolorektal xərçənglərə ümumilikdə daha irəliləmiş mərhələdə diaqnoz qoyulduğu da göstərilib.

Lakin bu məqamda ağla gələn sual budur: bu vəziyyət erkən yaşda yaranan şişlərin daha aqressiv olmasının, yoxsa diaqnozun gec qoyulmasının nəticəsidir?

Erkən yaşda inkişaf edən kolorektal xərçənglərdə niyə artım var?

ABŞ-da yaşa görə düzəliş edilmiş hesabatlar 1988 ilə 2015-ci illər arasında hər 100.000 nəfərin 7,9-unda erkən yaşda kolorektal xərçəng yarandığını və bu sayın hazırda 12,9-a yüksəldiyini bildirir ki, bu da 63% artıma uyğundur.

Getdikcə artan bu göstərici adətən inkişaf etmiş ölkələrdə müşahidə edilir və bu, həmin coğrafi bölgələrdə insanların oxşar risk amillərinə məruz qalmış ola biləcəyini düşündürür. Həmçinin ümumilikdə hispanik olmayan ağdərili şəxslərdə nəzərəçarpan artım müşahidə edildiyi halda, qaradərili şəxslərdə nisbətən sabit sayıla biləcək az artım müşahidə olunub.

Erkən yaşda kolorektal xərçəngin inkişafına səbəb ola biləcək bəzi amillər arasında qidalanma tərzinin də təsirli ola biləcəyi düşünülür. Nurses' Health-in apardığı bir tədqiqatda (1991-2015) qərb tipli qidalanmanın xüsusilə kolon və düz bağırsaq xərçənglərinin erkən yaşda inkişafı ilə əlaqəli olduğu bildirilib. Nəticə olaraq emal edilmiş ət və rafinə edilmiş taxıl məhsullarının istehlakı son 50 ildə artıb və bu da erkən yaşdakı kolorektal xərçəng hallarının artmasını gətirib. Bunun əksinə, tam taxıllı qidaların kolorektal xərçəngə qarşı qoruma təmin etdiyi məlumdur.

Eyni şəkildə, xüsusilə yeniyetmələr və gənclər arasında istehlakı geniş yayılmış süni və ya təbii olaraq şirinləşdirilmiş içkilər də risk yaradan amillərdəndir. Nurses’ Health-in apardığı eyni tədqiqatda bu məhsulları qəbul edən 13-18 yaşlı yeniyetmələrdə gündəlik istehlak sayındakı hər bir artım kolorektal xərçəng riskinin 32% artması ilə əlaqələndirilib.

Piylənməni araşdıran başqa bir tədqiqatda 1999-cu ildə piylənmə tezliyi 30,5% olduğu halda, 2017-ci ildə 42,4%-ə yüksəldiyi göstərilib.

Xoşbəxtlikdən, qərb tipli qidalanma, artıq çəki və piylənmə kimi bu amillər dəyişdirilə bilər və beləliklə erkən hallar önlənə bilər. Bununla yanaşı, siqaret də nəzarətə alına biləcək risk amilidir.

Metabolik sindrom və tip 2 diabet tezlikləri də gənc yetkinlər arasında artır və bu da kolorektal xərçəngin erkən inkişafındakı artımla əlaqələndirilib. 

Nəticə olaraq dünyada kolorektal xərçəngin erkən yaşda rastgəlmə tezliyinin artmasını izah edən ilkin və ya üstünlük təşkil edən tək amil tam müəyyən edilməyib. Lakin dəyişən bağırsaq mikrobiomu və ətraf mühit amilləri daxil olmaqla çoxsaylı amillər bu artıma cavabdehdir (Şəkil 2).

Şəkil-2: Kolorektal xərçəng riskinə təsir edən amillər

Xüsusilə qərb tipli qidalanmanı araşdıran bir tədqiqatda nəcisdə aşkar edilən həddindən artıq miqdarda kükürdü metabolizə edən bakteriyaların bu artıma səbəb olduğu irəli sürülüb. Bu bakteriyalar genotoksik hidrogen-sulfid istehsal edir və bu da iltihaba və DNA zədəsinə gətirib çıxarır. Bu isə xərçəng riskini artırır. Bununla yanaşı, antibiotiklərin də bağırsaq mikrobiomunu dəyişdirdiyi məlumdur, yəni antibiotiklərin uzunmüddətli istifadəsi də risk yaradır.

Erkən yaşda kolorektal xərçəngə genetik meyl

Erkən yaşda kolorektal xərçəngə tutulan xəstələrin təxminən 30%-unun ən azı bir birinci dərəcəli qohumunda eyni xərçəng tarixçəsi vardır.

Əhaliyə əsaslanan məlumatlar irsi kolorektal xərçənglərin cəmiyyətdə ümumi tezliyinin 3-5% olduğunu göstərir; bunların ən geniş yayılanı Lynch sindromudur. Lynch sindromu, MMR genlərində (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 və ya EPCAM) dMMR və MSI-H ilə nəticələnən irsi mutasiyadan qaynaqlanır.

Ohayodakı 51 xəstəxanada qeydiyyatda olan, erkən yaşda kolorektal xərçəngə tutulmuş 450 nəfərin çoxpanelli genetik testində (25 gen) 16%-sının germline (irsi) mutasiyalara malik olduğu müəyyən edilib; bunların təxminən yarısında Lynch sindromu vardır. Oxşar başqa bir tədqiqatda 50 yaşdan kiçik 315 xəstənin 25%-inin irsi kolorektal xərçəng sindromuna malik olduğu bildirilib.

Patogen irsi genetik dəyişikliyi olan xəstələrin yarısının ailəsində birinci dərəcəli qohumunda kolorektal xərçəng tarixçəsi olduğu bildirilib. Bu nəticə və klinik meyarların məhdud həssaslığı nəzərə alınaraq, Mədə-bağırsaq Xərçəngi üzrə Amerika Əməkdaşlıq Qrupu 50 yaşdan kiçik bütün kolorektal xərçəngli xəstələrdə irsi çoxpanelli genetik testdən istifadə ilə yeni nəsil sekvensləmə yolu ilə genetik test aparılmasını tövsiyə edib. Eynilə Milli Hərtərəfli Xərçəng Şəbəkəsi (NCCN) də erkən yaşda kolorektal xərçəng riski olan bütün şəxslərə genetik risk məsləhəti verilməsini tövsiyə edib.

Şəkil-3: Erkən yaşda kolorektal xərçəng inkişaf edən xəstələrdə patogen germline (irsi) dəyişikliklərin tezliyi

İrəli və erkən yaş kolorektal xərçənglərin molekulyar fərqləri nələrdir?

Kolorektal xərçənglər molekulyar baxımdan heterogen (qarışıq biologiyaya malik) şişlərdir. Erkən və ya irəli yaşda inkişaf edən kolorektal şişlər nisbətən oxşar olsa da, bəzi fərqlər müəyyən edilib.

Erkən yaşda kolorektal xərçəng inkişaf edən xəstə qrupunda MSI-H tezliyi 17% olaraq bildirilib. Gənc xəstələrdəki MSI-H kolorektal xərçənglərin çoxu Lynch sindromundan qaynaqlandığı halda, daha irəli yaşda başlayan hallar əsasən MLH1 hipermetilləşməsi və tez-tez rast gəlinən BRAF V600E mutasiyaları səbəbindən sporadik MSI-H şişləri əhatə edir. 

18.218 kolorektal xərçəng halında aparılmış bir tədqiqatda xəstələr üç yaş qrupuna bölünüb və genomik dəyişikliklər müqayisə edilib; mikrosatellit-stabil (MSS) xərçənglərdəki molekulyar dəyişikliklər yaş qrupları arasında oxşar olub. Bunun əksinə, 50 yaş və yuxarı qrupdakı xəstələrdə APC, KRAS və BRAF mutasiyaları daha çox olub. 40 yaşdan kiçik xəstələrdə isə TP53 və CTNNB1 dəyişiklikləri daha geniş yayılıb.

Erkən və gec yaşda inkişaf edən kolorektal xərçəngdə xəstəliyin gedişi

Erkən yaşda inkişaf edən kolorektal xərçənglər xəstəliyin həyat itkisi riskinin də artdığı irəliləmiş mərhələlərdə üzə çıxmağa meyllidir. Bu xəstələrdə metastatik regional limfa düyünləri daha çoxdur, lakin onların daha güclü / yüksək dozalı müalicə alma ehtimalları da yüksəkdir. Bundan əlavə, gənc xəstələrin adyuvant (əməliyyatdan sonra xərçəngin təkrarlanma riskini azaldan) kimyaterapiya və çoxdərmanlı rejimlər alma ehtimalı daha yüksəkdir.

Aparılmış bir tədqiqatda II və III mərhələ kolon xərçəngi xəstələrində adyuvant kimyaterapiyadan sonra sağqalım daha irəli yaşda başlayan kolorektal xərçənglərlə oxşar tapılıb. Başqa bir tədqiqatda da MMR, KRAS və BRAF V600E üçün düzəlişlər edildikdən sonra erkən və irəli yaşdakı hallar arasında sağqalım fərqi müşahidə edilməyib.

Nəhayət, erkən və irəli yaşda metastatik kolorektal xərçəngi olan xəstələrin sağqalımında da əhəmiyyətli fərq tapılmayıb. Bütün bu məlumatlar birlikdə nəzərdən keçirildikdə xəstəliyin gedişinin əsas müəyyənedicisi xərçəngin diaqnoz zamanı mərhələsi kimi görünür.

Xərçəng skrininqi

Erkən diaqnoz həyat itkisini əhəmiyyətli dərəcədə azaldır. 50 yaş və yuxarı şəxslərdə kolorektal xərçəng skrininqinin əhəmiyyəti məlum olsa da, ABŞ-da skrininqdən keçməli olanların yalnız 68,8%-i bunu edir (ölkəmizdə bu göstərici daha aşağıdır). Buna təsir edən amillərə skrininq barədə yetərli məlumat verilməməsi, tibbi xidmətə çıxışdakı çatışmazlıqlar və ya istəksizlik daxildir. Aşağı gəlirli olmaq da bu vəziyyətə təsir edən amillərdəndir.

Kolorektal xərçəng riski olan şəxslər üçün nəcis immunohistokimyəvi testi (FIT), çoxhədəfli nəcis DNA testi, kolonoskopiya, yalnız siqmoidoskopiya, yaxud FIT ilə birlikdə siqmoidoskopiya və guaiac testi daxil olmaqla çoxsaylı skrininq seçimləri vardır. Yenə də bu testlər arasında ən standart olan kolonoskopiyadır və xərçəngləşmədən əvvəl poliplərin çıxarılması kimi faydaları da vardır (baxın Kolon və düz bağırsaq xərçənginin erkən diaqnozu üçün kolonoskopiyaya alternativ 7 test).

Yaxın zamana qədər ABŞ-da və bir çox ölkədə kolorektal xərçəng riski olan şəxslər üçün tövsiyə edilən skrininq yaşı 50 idi. Lakin kolorektal xərçəngin erkən yaşda inkişaf tezliyinin artması nəzərə alınaraq ABŞ Profilaktik Xidmətlər üzrə İşçi Qrupu 2016-cı ildə yeniləmə edib və skrininq üçün tövsiyə edilən yaşı 45-ə endirib. Eynilə 2018-ci ildə Amerika Xərçəng Cəmiyyəti də kolorektal xərçəng skrininqi üçün 45 yaşı vurğulayıb.

Bundan əlavə;

• 60 yaşından əvvəl kolorektal xərçəng və ya irəliləmiş adenom (kolon polipi) diaqnozu almış bir birinci dərəcəli qohumu olan və ya
• Hər hansı yaşda bu diaqnozları almış iki birinci dərəcəli qohumu olan şəxslərə 40 yaşdan əvvəl və ya ən gənc yaşda diaqnoz alan qohumunun diaqnoz yaşından 10 yaş daha gənc ikən skrininqə (kolonoskopiyaya) başlamaları tövsiyə olunur.

Erkən yaşda kolorektal xərçəng tezliyini azaltmaq üçün strategiyalar

Kolorektal xərçəng skrininqindəki çətinlik və maneələr riskli bütün yaş qrupları (həm 50 yaşdan aşağı, həm 50 yaşdan yuxarı) üçün nəzərdən keçirilməlidir.

Həmçinin insanları skrininqə yönəldəcək ilkin amil həkim tövsiyəsidir. Həkimlərin bu məsələdə xəstələrin seçiminə yönələn tətbiqlər barədə məlumatlılığı artırması, məlumat verməsi və təşviq etməsi müsbət təsir göstərəcək.

Ailə tarixçəsi olan şəxslərə dair məlumatların yenilənməsi və yüksək riskli şəxslərin müəyyən edilməsi də həmçinin əhəmiyyətlidir.

Başqa bir strategiya erkən mərhələli kolorektal xərçəngin aşkarlanması üçün qanda dolaşan şiş DNA-sının qiymətləndirilməsini əhatə edən yeni skrininq üsuludur. Bu yanaşma klinikada uğurlu olarsa, skrininqdən keçən insanların sayının arta biləcəyi düşünülür.

Nəticə

• Erkən yaşda kolorektal xərçəngə tutulanların sayının 2030-cu ilə qədər davamlı artması və sayın bu günə nisbətən ikiqat olması gözlənilir.
• Erkən yaşdakı xəstələrə irəliləmiş mərhələlərdə diaqnoz qoyulması ümumi ictimai sağlamlıq məsulları və həkimlərin daha çox məlumatlılıq yaratmalı olduğunu vurğulayır.
• Həmçinin risk profili yaratmaq üçün daha xüsusi profilaktika və skrininq strategiyalarına ehtiyac vardır. İrsi sindromlar erkən yaşda inkişaf edən kolorektal xərçəng hallarının 25%-ini təşkil etdiyi və ən geniş yayılanı Lynch sindromu olduğu üçün həm irsi, həm də sporadik xəstəlik ayrı-ayrılıqda diqqətlə nəzərdən keçirilməlidir.
• İrsi xərçəng genləri üçün çoxpanelli testlər irsi sindromların aşkarlanmasına kömək etdiyi halda, kolorektal xərçəngin erkən yaşda inkişafının xüsusi səbəblərini müəyyən etməyə yönəlmiş tədqiqatlar davam edir. Xüsusilə bağırsaq florasını dəyişdirə bilən qərb tipli qidalanma da daxil olmaqla erkən yaşda məruz qalınan ətraf mühit amilləri tədqiqatların diqqət mərkəzindədir. Bu mövzuda xüsusilə yeniyetmələr başda olmaqla pis qidalanma vərdişlərinin, piylənmənin və fiziki hərəkətsizliyin qarşısını alacaq sağlamlıq tədbirlərinə ehtiyac vardır.
• Nəhayət, psixososial çətinliklər və sağlam həyat keyfiyyətinin azalması da kolorektal xərçəngin erkən yaşda inkişafında nəzərdən keçirilməli mövzulardandır.