Cancerul de colon și rect este tot mai frecvent la vârste tinere – cauze, caracteristici și diferențe

Cancerul intestinului gros (colon și rect = cancer colorectal) este, la nivel mondial, al treilea cel mai frecvent tip de cancer. În același timp, este a doua cauză principală de deces prin cancer.

Ce este cancerul colorectal cu debut precoce?

Cancerul colorectal cu debut precoce este definit prin diagnosticarea înaintea vârstei de 50 de ani. Cazurile de cancer colorectal la vârste tinere cresc îngrijorător în SUA și în alte țări cu venituri mari (Figura-1).

Dintre toate cazurile nou diagnosticate de cancer colorectal, aproximativ 10% sunt cazuri la vârste tinere. În plus, mortalitatea (decesele) asociată cancerului colorectal la pacienții tineri este în creștere. În schimb, în SUA și în alte țări cu venituri mari, frecvența diagnosticelor de cancer colorectal la vârste înaintate și a mortalității asociate a scăzut constant în ultimele două decenii.

Vârsta mediană la diagnosticul de cancer colorectal era de 72 de ani în anii 2000, iar în prezent a coborât la 66.

Relația dintre creșterea diagnosticelor la tineri și scăderea asociată a diagnosticelor la vârstnici este atribuită extinderii screeningului, progreselor terapeutice și monitorizării ulterioare. Pentru următorii 10 ani se estimează că 25% dintre cazurile de cancer rectal și 10-12% dintre cazurile de cancer de colon ar putea fi diagnosticate înainte de 50 de ani.

Deși pacienții cu cancer colorectal la vârste tinere au o probabilitate mai mare de a avea un sindrom ereditar decât cei diagnosticați la vârste înaintate, cele mai multe cazuri rămân sporadice și nu au o cauză identificabilă.

NOTĂ: Cancerele sporadice apar sub influența factorilor de mediu (precum obezitatea, alimentația, fumatul și alcoolul) și a îmbătrânirii și reprezintă aproximativ 80 la sută din toate cancerele. Cu alte cuvinte, sunt cancere care apar prin acumularea în timp, din diverse cauze, a leziunilor ADN.

Nu a fost identificat un profil de mutații somatice specific cancerelor colorectale cu debut precoce. Nu au fost evidențiate modificări genetice care să poată fi țintite pentru a ne îmbunătăți înțelegerea formării acestor cancere la nivel celular sau pentru a ghida tratamentul. Prin urmare, deocamdată nu există medicamente inteligente (care vizează ținte moleculare) „diferite” pentru cancerele colorectale cu debut precoce și tardiv. 

Figura-1: Tendința incidenței (1995-2016) și mortalității (1970-2017) cancerului colorectal în SUA, după vârstă și sex. „Incidența” reprezintă numărul cazurilor noi de cancer apărute anual la fiecare 100 de mii de persoane. „Mortalitatea” reprezintă rata deceselor.

Caracteristicile clinice ale cancerelor de colon și rect la tineri

Caracteristicile clinice ale cancerului colorectal cu debut precoce diferă de cele ale bolii apărute la vârste înaintate. Cancerele colorectale cu debut precoce sunt detectate mai ales în rect și apoi în colonul distal (partea terminală, apropiată de rect); peste 70% dintre cancerele colorectale cu debut precoce apar în colonul stâng. În schimb, cancerele colorectale apărute la vârste înaintate (la persoane peste 50 de ani) apar cu frecvențe similare în colonul drept și stâng.

În general, ratele cancerului colorectal sunt cu 30% mai mari la bărbați decât la femei; diferența dintre sexe este însă mai pronunțată pentru cancerul rectal decât pentru cel de colon.

Unele studii au sugerat că aceste cancere la vârste foarte tinere (pacienți sub 40 de ani) au o proporție mai mare de tumori slab diferențiate și de tumori cu celule în inel cu pecete. Totuși, cele mai multe dintre aceste studii nu aveau date despre tumorile cu hipermutație, caracterizate prin deficitul reparării nepotrivirilor ADN (dMMR), care duce la instabilitate microsatelitară înaltă (MSI-H). Studiile mai recente arată că aceste cancere cu debut precoce au o probabilitate mai mare de a prezenta MSI-H, asociată cu o diferențiere tumorală slabă. Tumorile MSI-H nu sunt cauzate atât de inactivarea genei MLH1 prin mecanisme epigenetice, cât mai ales de mutații ereditare ale genelor MMR.

S-a demonstrat, de asemenea, că aceste cancere colorectale cu debut precoce sunt în general diagnosticate în stadii mai avansate.

Întrebarea care se pune aici este însă dacă acest lucru rezultă din agresivitatea mai mare a tumorilor apărute la tineri sau din stabilirea tardivă a diagnosticului.

De ce sunt în creștere cancerele colorectale la vârste tinere?

Rapoartele ajustate pentru vârstă din SUA arată că, între 1988 și 2015, 7,9 din fiecare 100.000 de persoane dezvoltau cancer colorectal la vârste tinere, iar numărul a crescut în prezent la 12,9, ceea ce reprezintă o creștere de 63%.

Această creștere este observată de obicei în țările dezvoltate, sugerând că populațiile din aceste regiuni ar fi putut fi expuse unor factori de risc similari. În general, s-a observat o creștere evidentă la persoanele albe nonhispanice, în timp ce la persoanele de culoare creșterea a fost mică, relativ stabilă.

Printre factorii care pot contribui la cancerul colorectal cu debut precoce se consideră că stilul alimentar ar putea avea un rol. Un studiu Nurses' Health (1991-2015) a raportat o asociere între alimentația occidentală și apariția precoce, în special, a cancerului de colon și rect. În consecință, consumul de carne procesată și produse rafinate din cereale a crescut în ultimii 50 de ani, fiind însoțit de o creștere a cazurilor de cancer colorectal la tineri. În schimb, se știe că alimentele integrale din cereale oferă protecție împotriva cancerului colorectal.

În același mod, adolescenții și tinerii consumă frecvent băuturi îndulcite artificial sau natural, iar băuturile îndulcite se numără printre factorii de risc. În același studiu Nurses’ Health, la adolescenții de 13-18 ani care consumau aceste produse, fiecare creștere a numărului de porții zilnice a fost asociată cu o creștere de 32% a riscului de cancer colorectal.

Obezitatea a fost analizată într-un alt studiu, care a arătat că prevalența ei a crescut de la 30,5% în 1999 la 42,4% în 2017.

Din fericire, factorii precum alimentația occidentală, excesul ponderal și obezitatea sunt modificabili, astfel încât cazurile precoce pot fi prevenite. De asemenea, fumatul este un factor de risc ce poate fi controlat.

Sindromul metabolic și diabetul de tip 2 sunt tot mai frecvente la adulții tineri, fapt asociat cu creșterea apariției precoce a cancerului colorectal. 

În concluzie, nu a fost identificat pe deplin un singur factor principal sau dominant care să explice creșterea incidenței cancerului colorectal la tineri la nivel mondial. Totuși, mai mulți factori, inclusiv modificarea microbiomului intestinal și factorii de mediu, sunt responsabili de această creștere (Figura 2).

Figura-2: Factorii care influențează riscul de cancer colorectal

Într-un studiu despre alimentația occidentală s-a sugerat în mod special că excesul din materiile fecale al bacteriilor care metabolizează sulful ar fi responsabil de această creștere. Aceste bacterii produc hidrogen sulfurat genotoxic, care provoacă inflamație și leziuni ale ADN-ului, crescând astfel riscul de cancer. În plus, antibioticele modifică și ele microbiomul intestinal; prin urmare, utilizarea lor pe termen lung reprezintă și ea un risc.

Predispoziția genetică la cancer colorectal cu debut precoce

Aproximativ 30% dintre pacienții cu cancer colorectal la vârste tinere au cel puțin o rudă de gradul întâi cu antecedente de același cancer.

Datele populaționale arată că frecvența generală a cancerelor colorectale ereditare în populație este de 3-5%, cel mai frecvent fiind sindromul Lynch. Sindromul Lynch este cauzat de o mutație ereditară a genelor MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 sau EPCAM), care duce la dMMR și MSI-H.

Testarea genetică printr-un panel multiplu (25 de gene) a 450 de persoane cu cancer colorectal cu debut precoce, înregistrate la 51 de spitale din Ohio, a identificat mutații germinale (moștenite) la 16%, dintre care aproximativ jumătate aveau sindrom Lynch. Un alt studiu similar a raportat că 25% dintre 315 pacienți sub 50 de ani aveau un sindrom de cancer colorectal ereditar.

Jumătate dintre pacienții cu o modificare genetică ereditară patogenă au raportat antecedente de cancer colorectal la o rudă de gradul întâi. Având în vedere acest rezultat și sensibilitatea limitată a criteriilor clinice, Grupul Colaborativ American pentru Cancer Gastrointestinal a recomandat testarea genetică prin secvențiere de nouă generație, folosind paneluri ereditare multigenice, la toți pacienții cu cancer colorectal sub 50 de ani. În mod similar, National Comprehensive Cancer Network (NCCN) a recomandat consiliere de risc genetic tuturor persoanelor cu risc de cancer colorectal la vârste tinere.

Figura-3: Frecvența modificărilor germinale (moștenite) patogene la pacienții care dezvoltă cancer colorectal la vârste tinere

Care sunt diferențele moleculare dintre cancerele colorectale cu debut precoce și tardiv?

Cancerele colorectale sunt tumori molecular eterogene (cu biologie mixtă). Deși tumorile colorectale apărute la vârste tinere sau înaintate sunt relativ similare, au fost identificate unele diferențe.

Într-un grup de pacienți cu cancer colorectal cu debut precoce, frecvența MSI-H a fost raportată la 17%. Cele mai multe cancere colorectale MSI-H la tineri provin din sindromul Lynch, în timp ce cazurile cu debut la vârste înaintate includ mai ales tumori MSI-H sporadice, prin hipermetilarea MLH1 și mutațiile frecvente BRAF V600E. 

Într-un studiu cu 18.218 cazuri de cancer colorectal, pacienții au fost împărțiți în trei grupe de vârstă și au fost comparate modificările genomice. Modificările moleculare din cancerele stabile microsatelitar (MSS) erau similare între grupe. În schimb, mutațiile APC, KRAS și BRAF erau mai frecvente la pacienții de 50 de ani și peste. Modificările TP53 și CTNNB1 erau mai frecvente la cei sub 40 de ani.

Evoluția cancerului colorectal cu debut precoce și tardiv

Cancerele colorectale cu debut precoce tind să se manifeste în stadii avansate, când crește și riscul de deces. Acești pacienți au mai mulți ganglioni limfatici regionali cu metastaze, dar au și o probabilitate mai mare de a primi tratament mai intens/în doze mari. În plus, pacienții tineri primesc mai frecvent chimioterapie adjuvantă (postoperatorie, pentru reducerea riscului de recidivă) și scheme cu mai multe medicamente.

Un studiu a găsit că supraviețuirea după chimioterapia adjuvantă administrată pacienților cu cancer de colon în stadiile II și III era similară celei din cancerele colorectale cu debut la vârste înaintate. Un alt studiu nu a observat diferențe de supraviețuire între cazurile cu debut precoce și tardiv nici după ajustarea pentru MMR, KRAS și BRAF V600E.

În cele din urmă, nu s-a găsit o diferență semnificativă de supraviețuire nici între pacienții cu cancer colorectal metastatic cu debut precoce și tardiv. Toate aceste date sugerează că principalul determinant al evoluției bolii este stadiul cancerului la diagnostic.

Screeningul pentru cancer

Diagnosticul precoce reduce semnificativ mortalitatea. Deși se știe cât de important este screeningul colorectal la persoanele de 50 de ani și peste, în SUA numai 68,8% dintre cei care ar trebui să îl facă îl efectuează (în țara noastră proporția este mai mică). Printre cauze se află informarea insuficientă despre screening, lipsa accesului la servicii medicale sau reticența. Veniturile mici sunt un alt factor care influențează situația.

Pentru persoanele cu risc de cancer colorectal există numeroase opțiuni de screening: testul imunohistochimic fecal (FIT), testul ADN fecal cu ținte multiple, colonoscopia, sigmoidoscopia singură sau asociată cu FIT și testul cu guaiac. Totuși, dintre aceste teste, metoda cea mai standard este colonoscopia și oferă beneficii precum îndepărtarea polipilor înainte de transformarea lor canceroasă (vezi 7 teste alternative la colonoscopie pentru diagnosticul precoce al cancerului de colon și rect).

Până de curând, în SUA și în multe țări, vârsta recomandată pentru screening la persoanele cu risc de cancer colorectal era de 50 de ani. Totuși, având în vedere creșterea cancerului colorectal cu debut precoce, Grupul de Lucru pentru Servicii Preventive din SUA a actualizat recomandările în 2016 și a redus vârsta recomandată pentru screening la 45 de ani. În mod similar, în 2018, Societatea Americană de Cancer a subliniat vârsta de 45 de ani pentru screeningul colorectal.

În plus:

• Persoanelor care au o rudă de gradul întâi diagnosticată cu cancer colorectal sau adenom avansat (polip de colon) înainte de 60 de ani sau
• două rude de gradul întâi cu aceste diagnostice la orice vârstă li se recomandă să înceapă screeningul (colonoscopia) înainte de 40 de ani sau cu 10 ani înaintea vârstei la care a fost diagnosticată ruda cea mai tânără.

Strategii pentru reducerea incidenței cancerului colorectal cu debut precoce

Dificultățile și barierele screeningului colorectal trebuie abordate pentru toate grupele de vârstă cu risc (atât sub 50 de ani, cât și peste 50 de ani).

În plus, factorul principal care îi îndrumă pe oameni spre screening este recomandarea medicului. Creșterea conștientizării, informarea și încurajarea din partea medicilor privind practicile care țin cont de preferințele pacienților vor avea un efect pozitiv.

Este importantă și actualizarea datelor persoanelor cu antecedente familiale, precum și identificarea persoanelor cu risc crescut.

O altă strategie este o nouă metodă de screening care implică evaluarea ADN-ului tumoral circulant din sânge pentru detectarea cancerului colorectal timpuriu. Dacă abordarea va reuși în clinică, se consideră că ar putea crește numărul persoanelor care participă la screening.

Concluzie

• Se așteaptă ca numărul persoanelor cu cancer colorectal la vârste tinere să crească permanent până în 2030 și să se dubleze față de prezent.
• Faptul că pacienții tineri sunt diagnosticați în stadii avansate subliniază nevoia ca responsabilii de sănătate publică și medicii să crească gradul de conștientizare.
• Sunt necesare și strategii preventive și de screening mai specifice, bazate pe profilul de risc. Deoarece sindroamele ereditare reprezintă 25% dintre cancerele colorectale cu debut precoce, cel mai frecvent fiind sindromul Lynch, boala ereditară și cea sporadică trebuie abordate separat și cu atenție.
• În timp ce testele multigenice pentru genele cancerului ereditar ajută la identificarea sindroamelor ereditare, continuă cercetările pentru stabilirea cauzelor specifice ale cancerului colorectal cu debut precoce. Accentul cade pe factorii de mediu întâlniți în primii ani de viață, inclusiv alimentația occidentală, care poate modifica flora intestinală. Sunt necesare măsuri de sănătate care să prevină alimentația deficitară, obezitatea și sedentarismul, mai ales la adolescenți.
• În cele din urmă, dificultățile psihosociale și reducerea calității unei vieți sănătoase sunt și ele aspecte care trebuie abordate în cancerul colorectal cu debut precoce.