Ce este mutația MLH1? Riscul căror cancere îl crește?

Ce este mutația ereditară MLH1? Informații importante pentru purtători

• Numele MLH1 provine de la „MutL homolog 1”. Proteina genei MLH1 se află pe cromozomul 3 și participă la repararea leziunilor DNA.
• Atât femeile, cât și bărbații pot purta în gena MLH1 o mutație.
• În gena MLH1, mutațiile ereditare sunt asociate cu sindromul Lynch. Alte denumiri ale sindromului Lynch sunt cancerul colorectal ereditar nonpolipozic (HNPCC) și sindromul Muir Torre – un subtip al sindromului Lynch la persoanele cu risc mai mare de a dezvolta tumori cutanate rare.
• Purtătorii unei mutații MLH1 au risc mai mare pentru multe cancere, mai ales pentru cancerul intestinului gros (colon și rect) și cancerul uterin (endometrial). Există ghiduri de screening și prevenire a anumitor cancere pentru persoanele cu mutație MLH1.
• Persoanele cu test pozitiv pentru mutația MLH1 pot participa la studii clinice. De asemenea, purtătorii unei mutații ereditare MLH1 diagnosticați cu cancer pot beneficia de anumite tratamente sau pot participa la studii clinice.
• Copiii care moștenesc o mutație MLH1 atât de la mamă, cât și de la tată pot avea „deficiență constituțională de reparare a nepotrivirilor”, un sindrom foarte rar, care poate implica risc ridicat de diferite cancere în copilărie și tinerețe.

Riscul căror cancere îl crește mutația ereditară MLH1?

Dacă testul pentru mutația ereditară MLH1 este pozitiv, se recomandă să discutați cu un specialist care poate analiza istoricul dumneavoastră și al familiei și vă poate ajuta să alegeți cel mai bun plan de gestionare a riscului de cancer, un genetician specialist.

Riscuri de cancer MLH:

Tabel: Riscuri de cancer pentru purtătorii mutației MLH1. Sursa: NCCN: Genetic / Familiar High – Risk Assessment: Colorectal Version 1.2020

Purtătorii unei mutații ereditare MLH1 pot avea risc mai mare și de alte cancere. Riscurile exacte pentru următoarele tipuri nu sunt cunoscute:

• Formațiuni cutanate sebacee (chist de grăsime)
• Cancer de prostată 
• Cancer mamar

Studiile despre modul în care mutația genei MLH1 influențează riscul de cancer continuă.

Gestionarea riscului pentru purtătorii unei mutații ereditare MLH1

Rețeaua Națională Comprehensivă de Cancer (NCCN) oferă ghiduri de gestionare a riscului pentru bărbați și femei cu mutație MLH1. Se recomandă să discutați cu un specialist care vă poate analiza istoricul dumneavoastră și al familiei și vă poate ajuta să decideți cel mai bun plan de gestionare a riscului, un genetician specialist.

Ghidurile NCCN de gestionare a riscului pentru purtătorii mutației MLH1 includ informații despre următoarele cancere:

• Cancer colorectal
• Cancer uterin
• Cancer ovarian
• Cancer pancreatic
• Cancer al tractului urinar
• Cancer cerebral
• Cancer gastric
• Cancer mamar

Cancer colorectal

• Faceți colonoscopie între 20 -25 de ani (sau cu 2 -5 ani înaintea celui mai precoce cancer de colon din familie, dacă diagnosticul a fost înainte de 25 de ani).
• Repetați colonoscopia la fiecare 1 – 2 ani. Discutați cu medicul dacă screeningul trebuie făcut anual sau la doi ani. Bărbații, persoanele peste 40 de ani și cele cu antecedente de cancer de colon sau polipi pot beneficia cel mai mult de screening anual.
• Aspirina zilnică poate reduce riscul de cancer colorectal. Doza și momentul optim nu sunt cunoscute. Cercetările actuale au constatat că administrarea zilnică a 600 mg de aspirină reduce riscul de cancer colorectal la persoanele cu sindrom Lynch. Discutați cu medicul beneficiile, riscurile, momentul și doza optime.

Cancer uterin

• Cunoașterea simptomelor și biopsia: Cancerul uterin poate fi adesea depistat precoce pe baza simptomelor, urmate de biopsie. De aceea, specialiștii recomandă tuturor femeilor să cunoască simptomele cancerului uterin și să raporteze imediat medicului orice manifestare persistentă.
  • Secreție vaginală anormală
  • Durere pelvină sau abdominală
  • Balonare abdominală
  • Dificultăți de alimentație
  • Senzație frecventă de vezică plină
• Screening: În absența simptomelor, screeningul regulat pentru cancer uterin prin ecografie transvaginală și / sau biopsii endometriale nu pare să ofere rezultate mai bune decât cunoașterea simptomelor urmată de biopsie la orice femeie simptomatică. Totuși, unele femei fac screening regulat prin ecografie transvaginală și biopsii endometriale. Ecografia transvaginală nu este recomandată femeilor înainte de menopauză. Pentru a decide asupra screeningului, femeile trebuie să discute cu medicul beneficiile, riscurile, costurile și momentul ecografiei transvaginale și biopsiilor endometriale.
• Chirurgie: Îndepărtarea uterului (histerectomia) reduce riscul de cancer uterin la femeile cu sindrom Lynch. Nu s-a demonstrat însă că histerectomia reduce riscul de deces prin cancer uterin. Femeile trebuie să discute cu medicul beneficiile și riscurile histerectomiei după ce au încheiat creșterea copiilor. Momentul optim al operației poate varia în funcție de mutația genetică și istoricul familial de cancer.
• Tratament medicamentos: Contraceptivele orale (medicamentele pentru controlul nașterilor) pot reduce riscul de cancer uterin la femeile cu sindrom Lynch. Femeile trebuie să discute cu medicul beneficiile, riscurile și momentul administrării contraceptivelor.

Cancer ovarian

• Chirurgie: Îndepărtarea ovarelor și trompelor uterine (salpingo-ooforectomia) poate reduce riscul de cancer ovarian la femeile cu sindrom Lynch. Femeile trebuie să discute cu medicul beneficiile și riscurile salpingo-ooforectomiei după ce au încheiat creșterea copiilor. Momentul optim al operației depinde de mutația genetică și istoricul familial de cancer.
• Cunoașterea simptomelor: Specialiștii recomandă tuturor femeilor să cunoască simptomele cancerului ovarian. Femeile trebuie să raporteze medicului orice simptom dintre cele de mai jos care durează câteva săptămâni și orice situație diferită de normal:
  • Durere pelvină sau abdominală
  • Balonare abdominală
  • Dificultăți de alimentație
  • Sațietate precoce
  • Senzație frecventă de vezică plină
• Screening: În absența simptomelor se efectuează screening regulat prin ecografie transvaginală și teste de sânge CA125. Screeningul cancerului ovarian nu ajută însă la depistarea sa precoce. Femeile care nu planifică operația trebuie să discute cu medicul beneficiile, riscurile, costurile și momentul ecografiei transvaginale și al CA125.
• Tratament medicamentos: Contraceptivele orale (medicamentele pentru controlul nașterilor) pot reduce riscul de cancer uterin la femeile cu sindrom Lynch. Femeile trebuie să discute cu medicul beneficiile, riscurile și momentul administrării contraceptivelor.

Screeningul cancerului pancreatic la persoanele cu istoric familial

• Persoanele cu mutație MLH1 care au o rudă de gradul întâi sau al doilea cu cancer pancreatic ar trebui să ia în considerare screeningul la începutul decadei de 50 de ani sau cu 10 ani înaintea vârstei la diagnostic a rudei.
• Pentru cei care iau în considerare screeningul cancerului pancreatic, NCCN recomandă efectuarea lui într-un centru cu experiență, ideal în cadrul cercetării. Înainte de screening, trebuie discutate cu medicul beneficiile, riscurile, costurile și limitările.
• Luați în considerare screeningul anual prin MRI-MRCP cu contrast (colangiopancreatografie prin rezonanță magnetică) și / sau EUS (ecografie endoscopică).

Cancer de vezică urinară, rinichi și ureter

• Luați în considerare începerea analizelor anuale de urină între 30 – 35 de ani, mai ales la bărbați și la cei cu istoric familial de cancer al tractului urinar.

Cancer cerebral

• Luați în considerare începerea examenului fizic și neurologic între 25 – 30 de ani.

Cancer gastric

• Pentru persoanele cu istoric familial de cancer gastric și / sau de origine asiatică:
  • La 40 de ani, luați în considerare screeningul cancerului gastric la fiecare 3 – 5 ani prin EGD (esophagogastroduodenocopy – esofagogastroduodenoscopie (ÖGD)).
  • Dacă se face screening gastric, luați în considerare testarea și tratamentul pentru H. Pylori.

Cancer mamar

• Gestionați riscul de cancer mamar pe baza istoricului familial. Mastectomia de reducere a riscului (îndepărtarea chirurgicală a sânilor) nu este recomandată în general.

Screeningul și prevenirea altor cancere

Ghidurile nu oferă informații despre screeningul și prevenirea altor cancere la persoanele cu mutație MLH1. Pot exista însă studii clinice.

Tratamentul cancerului la persoanele cu mutație MLH1

Specialiștii desfășoară cercetări pentru a identifica cele mai bune tratamente pentru purtătorii unei mutații ereditare MLH1.

Cele mai multe cancere la purtătorii unei mutații ereditare MLH1 vor avea „MSI – high” sau „MSI – H” (microsatellite instability) ca biomarker tumoral. Acest biomarker este cunoscut și ca „MMR – D” (mismatch repair deficiency). Testarea tumorii pentru MMR – D sau MSI – high poate fi importantă, deoarece aceste tumori răspund mai probabil la agenți de imunoterapie cunoscuți ca inhibitori ai punctelor de control imunitar.

Cancer colorectal MSI – H

• La persoanele cu cancer colorectal în stadiul 2, cancerele MSI – high au prognostic (evoluție a bolii) bun și pot să nu beneficieze de terapia adjuvantă cu 5 – Fluorourasil (imunoterapie folosită în cancerul colorectal).
• Keytrude (pembrolizumab) este un inhibitor al punctelor de control imunitar folosit pentru tratarea cancerului colorectal metastatic sau avansat care a progresat după tratament cu o fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan.
• Opdivo (nivolumab) a fost aprobat ca inhibitor al punctelor de control imunitar, singur sau în combinație cu Yervoy (ipilimumab), pentru cancer metastatic progresat după tratament cu o fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan.

Inhibitori ai punctelor de control imunitar pentru tratamentul oricărui cancer MSI – H

• Keytrude (pembrolizumab) a fost aprobat pentru tratarea oricărei tumori solide testate MSI – H, care a progresat după tratament și nu are altă opțiune terapeutică.

Alte preocupări medicale pentru purtătorii unei mutații ereditare MLH1

Unele mutații ale genei MLH1 provoacă un subtip al sindromului Lynch, numit uneori sindrom Muir – Torre. Pe lângă riscul crescut de cancere ale sindromului Lynch, persoanele cu Muir – Torre au risc mai mare de tumori cutanate neobișnuite. Aceste tumori rare includ adenoame și carcinoame sebacee, apărute în glandele care produc substanța grasă numită sebum (glande sebacee). Pot apărea și multiple tumori cu creștere rapidă numite keratoacantoame, mai ales pe pielea expusă la soare. Se recomandă examen cutanat anual la dermatolog pentru toți purtătorii unei mutații ereditare MLH1, indiferent dacă există sau nu asemenea tumori în familie.

Copiii care moștenesc o mutație MLH1 atât de la mamă, cât și de la tată pot avea „deficiență constituțională de reparare a nepotrivirilor (CMMRD)”, un sindrom foarte rar. CMMRD poate implica risc ridicat de diferite cancere în copilărie și tinerețe. Copiii cu acest sindrom pot avea tumori ale sângelui (hematologice) și ale creierului / sistemului nervos central, iar la vârste mai înaintate pacienții cu sindrom Lynch au de obicei cancere colorectale și alte tipuri de cancer. Majoritatea pacienților CMMRD, dar nu toți, seamănă cu persoanele cu neurofibromatoză, o afecțiune genetică ce provoacă tumori pe țesutul nervos, și prezintă în special pete cutanate inofensive, maro deschis, de culoare „café au lait”. Pentru ca un copil să aibă CMMRD, atât mama, cât și tatăl trebuie să aibă o mutație MLH1. Dacă unul dintre parteneri are o mutație cunoscută, cuplul poate dori să discute cu un consilier genetic despre testarea celuilalt înainte de a avea copii.

Pentru a selecta embrioni fără mutații ereditare MLH1, părinții pot folosi tehnologia de reproducere asistată și diagnosticul genetic preimplantațional.