რა არის MLH1 მუტაცია? რომელი კიბოების რისკს ზრდის?

რა არის მემკვიდრეობითი MLH1 მუტაცია? მნიშვნელოვანი ინფორმაცია მისი მატარებლებისთვის

• სახელწოდება MLH1 მომდინარეობს „MutL homolog 1“-დან. MLH1 გენის ცილა 3. ქრომოსომაზე მდებარეობს და DNA-ის დაზიანების აღდგენაში მონაწილეობს.
• ქალებიც და კაცებიც შეიძლება MLH1 გენში მუტაციის მატარებლები იყვნენ.
• MLH1 გენის მემკვიდრეობითი მუტაციები ლინჩის სინდრომთან არის დაკავშირებული. ლინჩის სინდრომის სხვა სახელებია მემკვიდრეობითი არაპოლიპოზური კოლორექტული კიბო (HNPCC) და მუირ-ტორეს სინდრომი— ლინჩის სინდრომის ქვეტიპი იმ ადამიანებში, რომლებსაც კანის იშვიათი სიმსივნეების განვითარების მეტი რისკი აქვთ.
• MLH1 მუტაციის მატარებლებს მრავალი კიბოს მომატებული რისკი აქვთ, განსაკუთრებით კი მსხვილი ნაწლავის (კოლონისა და სწორი ნაწლავის) და საშვილოსნოს (ენდომეტრიუმის) კიბოს რისკი. MLH1 მუტაციის მქონე ადამიანებისთვის გარკვეული კიბოების სკრინინგისა და პრევენციის სახელმძღვანელოები არსებობს.
• MLH1 მუტაციაზე დადებითი ტესტის მქონე ადამიანებისთვის არსებობს კლინიკური კვლევები მონაწილეობის მისაღებად. ასევე, მემკვიდრეობითი MLH1 მუტაციის მატარებლებს, რომლებსაც კიბოს დიაგნოზი დაუსვეს, შეუძლიათ გარკვეული მკურნალობების მიღება ან კლინიკურ კვლევებში მონაწილეობა.
• ბავშვებს, რომლებმაც MLH1 მუტაცია დედისგანაც და მამისგანაც მემკვიდრეობით მიიღეს, შეიძლება ჰქონდეთ „კონსტიტუციური შეუსაბამობების რეპარაციის დეფიციტის“ სახელით ცნობილი ძალიან იშვიათი სინდრომი, რომელიც ბავშვობასა და მოზარდობაში სხვადასხვა კიბოს მაღალი რისკით შეიძლება ხასიათდებოდეს.

რომელი კიბოების რისკს ზრდის მემკვიდრეობითი MLH1 მუტაცია?

თუ მემკვიდრეობით MLH1 მუტაციაზე თქვენი ტესტი დადებითია, რეკომენდებულია გაესაუბროთ სპეციალისტს, რომელსაც შეუძლია თქვენი და თქვენი ოჯახის ონკოლოგიური ისტორიის შეფასება და კიბოს რისკის მართვის საუკეთესო გეგმის შერჩევაში დახმარება — სპეციალისტ გენეტიკოსს კონსულტაციისთვის.

MLH-ის კიბოს რისკები:

ცხრილი: კიბოს რისკები MLH1 მუტაციის მატარებლებისთვის. წყარო: NCCN: Genetic / Familiar High – Risk Assessment: Colorectal Version 1.2020

მემკვიდრეობითი MLH1 მუტაციის მატარებლებს შესაძლოა სხვა კიბოების რისკიც მომატებული ჰქონდეთ. ქვემოთ ჩამოთვლილი კიბოს ტიპებისთვის ზუსტი რისკები უცნობია:

• კანის სებაცეური (ცხიმოვანი კისტის) წარმონაქმნები
• პროსტატის კიბო 
• ძუძუს კიბო

გრძელდება კვლევები იმის შესახებ, თუ როგორ მოქმედებს MLH1 გენის მუტაცია კიბოს რისკზე.

რისკის მართვა მემკვიდრეობითი MLH1 მუტაციის მატარებლებისთვის

კიბოს ეროვნული ყოვლისმომცველი ქსელი (NCCN) რისკის მართვის სახელმძღვანელოებს სთავაზობს MLH1 მუტაციის მქონე კაცებსა და ქალებს. რეკომენდებულია გაესაუბროთ სპეციალისტს, რომელიც თქვენი და ოჯახის ონკოლოგიური ისტორიის შეფასებასა და რისკის მართვის საუკეთესო გეგმის შერჩევაში დაგეხმარებათ — სპეციალისტ გენეტიკოსს კონსულტაციისთვის.

NCCN-ის რისკის მართვის სახელმძღვანელოები MLH1 მუტაციის მატარებლებისთვის შემდეგი კიბოების შესახებ ინფორმაციას მოიცავს:

• კოლორექტული კიბო
• საშვილოსნოს კიბო
• საკვერცხის კიბო
• პანკრეასის კიბო
• საშარდე გზების კიბო
• ტვინის კიბო
• კუჭის კიბო
• ძუძუს კიბო

კოლორექტული კიბო

• კოლონოსკოპია ჩაიტარეთ 20 -25 წლის ასაკში (ან, თუ დიაგნოზი 25 წლამდე დაისვა, ოჯახში მსხვილი ნაწლავის კიბოს ყველაზე ადრეული დიაგნოზის ასაკზე 2 -5 წლით ადრე).
• კოლონოსკოპია გაიმეორეთ ყოველ 1 – 2 წელიწადში. ექიმს გაესაუბრეთ იმაზე, სკრინინგი ყოველწლიურად უნდა ჩატარდეს თუ ორ წელიწადში ერთხელ. ყოველწლიური სკრინინგი შესაძლოა ყველაზე სასარგებლო იყოს კაცებისთვის, 40 წელზე უფროსი პირებისა და მსხვილი ნაწლავის კიბოს ან პოლიპების ისტორიის მქონე ადამიანებისთვის.
• ასპირინის ყოველდღიურმა მიღებამ შეიძლება კოლორექტული კიბოს რისკი შეამციროს. ასპირინის საუკეთესო დოზა და მიღების დრო უცნობია. მიმდინარე კვლევებმა აჩვენა, რომ ყოველდღიურად 600 mg ასპირინის მიღება ლინჩის სინდრომის მქონე პირებში კოლორექტული კიბოს რისკს ამცირებს. სარგებლისა და რისკების, საუკეთესო დროისა და დოზის შესახებ ექიმს გაესაუბრეთ.

საშვილოსნოს კიბო

• სიმპტომების ცოდნა და ბიოფსია: საშვილოსნოს კიბო ხშირად ადრეულად შეიძლება გამოვლინდეს სიმპტომების საფუძველზე, რასაც ბიოფსია მოსდევს. ამიტომ ექსპერტები ყველა ქალს ურჩევენ, იცოდეს საშვილოსნოს კიბოს სიმპტომები და ნებისმიერი ხანგრძლივი სიმპტომი დაუყოვნებლივ აცნობოს ექიმს.
  • არანორმალური ვაგინალური გამონადენი
  • ტკივილი მენჯში ან მუცელში
  • მუცლის შებერილობა
  • კვების გაძნელება
  • შარდის ბუშტის ხშირი სისავსის შეგრძნება
• სკრინინგი: სიმპტომების არარსებობისას ტრანსვაგინალური ულტრაბგერითა და / ან ენდომეტრიუმის ბიოფსიებით საშვილოსნოს კიბოს რეგულარული სკრინინგი, როგორც ჩანს, უკეთეს შედეგებს არ იძლევა, ვიდრე სიმპტომების ცოდნა და სიმპტომების მქონე ნებისმიერი ქალისთვის შემდგომი ბიოფსია. მიუხედავად ამისა, ზოგი ქალი რეგულარულად იტარებს ტრანსვაგინალურ ულტრაბგერასა და ენდომეტრიუმის ბიოფსიებს. ტრანსვაგინალური ულტრაბგერა პრემენოპაუზურ ქალებში რეკომენდებული არ არის. სკრინინგზე გადაწყვეტილების მისაღებად ქალებმა ექიმთან უნდა განიხილონ ტრანსვაგინალური ულტრაბგერისა და ენდომეტრიუმის ბიოფსიების სარგებელი, რისკები, ხარჯები და ჩატარების დრო.
• ქირურგია: საშვილოსნოს ამოკვეთა (ჰისტერექტომია) ლინჩის სინდრომის მქონე ქალებში საშვილოსნოს კიბოს რისკს ამცირებს. თუმცა არ არის ნაჩვენები, რომ ჰისტერექტომია საშვილოსნოს კიბოთი სიკვდილის რისკს ამცირებს. ქალები შვილების გაჩენის დასრულების შემდეგ ექიმს უნდა გაესაუბრონ ჰისტერექტომიის სარგებელსა და რისკებზე. ოპერაციის საუკეთესო დრო გენის მუტაციისა და ოჯახის ონკოლოგიური ისტორიის მიხედვით შეიძლება იცვლებოდეს.
• მედიკამენტური მკურნალობა: პერორალურმა კონტრაცეპტივებმა (ჩასახვის საწინააღმდეგო პრეპარატებმა) ლინჩის სინდრომის მქონე ქალებში შესაძლოა საშვილოსნოს კიბოს რისკი შეამციროს. ქალებმა ექიმთან უნდა განიხილონ კონტრაცეპტივების სარგებელი, რისკები და მიღების დრო.

საკვერცხის კიბო

• ქირურგია: საკვერცხეებისა და ფალოპის მილების ამოკვეთამ (სალპინგო-ოოფორექტომიამ) ლინჩის სინდრომის მქონე ქალებში შეიძლება საკვერცხის კიბოს რისკი შეამციროს. შვილების გაჩენის დასრულების შემდეგ ქალებმა ექიმთან უნდა განიხილონ სალპინგო-ოოფორექტომიის სარგებელი და რისკები. ოპერაციის საუკეთესო დრო გენის მუტაციისა და ოჯახის ონკოლოგიური ისტორიის მიხედვით იცვლება.
• სიმპტომების ცოდნა: ექსპერტები ყველა ქალს ურჩევენ, იცოდეს საკვერცხის კიბოს სიმპტომები. ქალებმა ექიმს უნდა აცნობონ ქვემოთ ჩამოთვლილთაგან ნებისმიერი სიმპტომის შესახებ, რომელიც რამდენიმე კვირას გრძელდება ან ჩვეულებრივი მდგომარეობისგან განსხვავდება:
  • ტკივილი მენჯში ან მუცელში
  • მუცლის შებერილობა
  • კვების გაძნელება
  • ადრეული დანაყრების შეგრძნება
  • შარდის ბუშტის ხშირი სისავსის შეგრძნება
• სკრინინგი: სიმპტომების არარსებობისას რეგულარულ სკრინინგს ტრანსვაგინალური ულტრაბგერითა და CA125 სისხლის ტესტებით იტარებენ. თუმცა საკვერცხის კიბოს სკრინინგი საკვერცხის კიბოს ადრეულ გამოვლენას არ ეხმარება. ქალებმა, რომლებიც ოპერაციას არ გეგმავენ, ექიმთან უნდა განიხილონ ტრანსვაგინალური ულტრაბგერისა და CA125-ის სარგებელი, რისკები, ხარჯები და ჩატარების დრო.
• მედიკამენტური მკურნალობა: პერორალურმა კონტრაცეპტივებმა (ჩასახვის საწინააღმდეგო პრეპარატებმა) ლინჩის სინდრომის მქონე ქალებში შესაძლოა საშვილოსნოს კიბოს რისკი შეამციროს. ქალებმა ექიმთან უნდა განიხილონ კონტრაცეპტივების სარგებელი, რისკები და მიღების დრო.

პანკრეასის კიბოს სკრინინგი ოჯახური ისტორიის მქონე პირებში

• MLH1 მუტაციის მატარებლებმა, რომლებსაც პანკრეასის კიბოთი დაავადებული პირველი ან მეორე ხარისხის ნათესავი ჰყავთ, სკრინინგი 50-იანი წლების დასაწყისში ან ნათესავის დიაგნოზის ასაკზე 10 წლით ადრე უნდა განიხილონ.
• მათთვის, ვინც პანკრეასის კიბოს სკრინინგს განიხილავს, NCCN რეკომენდაციას იძლევა, რომ სკრინინგი გამოცდილ დაწესებულებაში და, იდეალურ შემთხვევაში, კვლევის ფარგლებში ჩატარდეს. სკრინინგამდე ადამიანებმა ექიმთან უნდა განიხილონ მისი სარგებელი, რისკები, ხარჯები და შეზღუდვები.
• განიხილეთ ყოველწლიური სკრინინგი კონტრასტული MRI-MRCP-ით (მაგნიტურ-რეზონანსული ქოლანგიოპანკრეატოგრაფია) და / ან EUS-ით (ენდოსკოპიური ულტრაბგერა).

შარდის ბუშტის, თირკმლისა და შარდსაწვეთის კიბო

• განსაკუთრებით კაცებმა და საშარდე გზების კიბოს ოჯახური ისტორიის მქონე პირებმა განიხილეთ შარდის ყოველწლიური ანალიზის დაწყება 30 – 35 წლის ასაკში.

ტვინის კიბო

• განიხილეთ ფიზიკური და ნევროლოგიური გასინჯვის დაწყება 25 – 30 წლის ასაკში.

კუჭის კიბო

• კუჭის კიბოს ოჯახური ისტორიის მქონე და / ან აზიური წარმოშობის პირებისთვის:
  • 40 წლის ასაკში განიხილეთ კუჭის კიბოს სკრინინგი ყოველ 3 – 5 წელიწადში EGD-ად ცნობილი მეთოდით (esophagogastroduodenocopy — ეზოფაგოგასტროდუოდენოსკოპია (ÖGD)).
  • თუ კუჭის სკრინინგი ტარდება, განიხილეთ H. Pylori-ის ტესტირება და მკურნალობა.

ძუძუს კიბო

• ძუძუს კიბოს რისკი ოჯახური ისტორიის საფუძველზე მართეთ. რისკის შემამცირებელი მასტექტომია (ძუძუების ქირურგიული ამოკვეთა), ზოგადად, რეკომენდებული არ არის.

სხვა კიბოების სკრინინგი და პრევენცია

სახელმძღვანელოებში MLH1 მუტაციის მქონე ადამიანებისთვის სხვა კიბოების სკრინინგისა და პრევენციის შესახებ ინფორმაცია შეტანილი არ არის. თუმცა შესაძლოა კლინიკური კვლევები არსებობდეს.

კიბოს მკურნალობა MLH1 მუტაციის მქონე ადამიანებისთვის

ექსპერტები კვლევებს ატარებენ, რათა მემკვიდრეობითი MLH1 მუტაციის მატარებლებისთვის საუკეთესო მკურნალობები განსაზღვრონ.

მემკვიდრეობითი MLH1 მუტაციის მატარებლებში კიბოების უმრავლესობას ექნება „MSI – high“ ან „MSI – H“ (მიკროსატელიტური არასტაბილურობა) სახელით ცნობილი სიმსივნური ბიომარკერი. ამ ბიომარკერს ასევე „MMR – D“ (შეუსაბამობების რეპარაციის დეფიციტი) ეწოდება. სიმსივნის MMR – D-ზე ან MSI – high-ზე ტესტირება შეიძლება მნიშვნელოვანი იყოს, რადგან ეს სიმსივნეები უფრო ხშირად პასუხობს იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებად ცნობილ იმუნოთერაპიულ პრეპარატებს.

MSI – H კოლორექტული კიბო

• 2. სტადიის კოლორექტული კიბოს მქონე პირებში MSI – high კიბოებს კარგი პროგნოზი (დაავადების მიმდინარეობა) აქვთ და შესაძლოა სარგებელი ვერ მიიღონ 5 – ფლუოროურაცილის ადიუვანტური თერაპიისგან (კოლორექტულ კიბოში გამოყენებული იმუნოთერაპია).
• Keytrude (პემბროლიზუმაბი)იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორია, რომელიც გამოიყენება მეტასტაზური ან გავრცელებული კოლორექტული კიბოს სამკურნალოდ, როდესაც დაავადება ფლუოროპირიმიდინით, ოქსალიპლატინითა და ირინოტეკანით მკურნალობის შემდეგ პროგრესირებს.
• Opdivo (ნივოლუმაბი)დამტკიცებულია, როგორც იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორი მეტასტაზური კიბოსთვის, რომელიც ფლუოროპირიმიდინით, ოქსალიპლატინითა და ირინოტეკანით მკურნალობის შემდეგ პროგრესირებს; იგი გამოიყენება Yervoy-სთან (იპილიმუმაბთან) კომბინაციაში ან ცალკე.

იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორები ნებისმიერი MSI – H კიბოს სამკურნალოდ

• Keytrude (პემბროლიზუმაბი) დამტკიცდა ნებისმიერი მყარი სიმსივნის სამკურნალოდ, რომლის ტესტი MSI – H-ზე დადებითია, რომელიც მკურნალობის შემდეგ პროგრესირებს და რომლისთვისაც სხვა სამკურნალო არჩევანი არ არსებობს.

სხვა სამედიცინო საკითხები მემკვიდრეობითი MLH1 მუტაციის მატარებლებისთვის

MLH1 გენის ზოგი მუტაცია იწვევს ლინჩის სინდრომის ქვეტიპს, რომელსაც ზოგჯერ მუირ-ტორეს სინდრომს უწოდებენ. ლინჩის სინდრომთან დაკავშირებული კიბოების მომატებული რისკის გარდა, მუირ-ტორეს სინდრომის მქონე პირებს კანის ნაკლებად გავრცელებული სიმსივნეების განვითარების მეტი რისკი აქვთ. ამ იშვიათ კანის სიმსივნეებს მიეკუთვნება სებაცეური ადენომები და კარცინომები, რომლებიც ვითარდება ცხიმოვანი ნივთიერების — სებუმის წარმომქმნელ ჯირკვლებში (ცხიმოვან ჯირკვლებში). შესაძლოა მრავლობითი სწრაფად მზარდი სიმსივნეებიც, კერატოაკანთომებიც, გაჩნდეს, განსაკუთრებით მზის ზემოქმედების ქვეშ მყოფ კანზე. მემკვიდრეობითი MLH1 მუტაციის ყველა მატარებელს დერმატოლოგის მიერ კანის ყოველწლიური გასინჯვა ერჩივნება, იმის მიუხედავად, ჰყავს თუ არა ოჯახში ამ კანის სიმსივნეების მქონე პირი.

ბავშვებს, რომლებმაც MLH1 მუტაცია დედისგანაც და მამისგანაც მემკვიდრეობით მიიღეს, შეიძლება ჰქონდეთ “კონსტიტუციური შეუსაბამობების რეპარაციის დეფიციტის (CMMRD)“ სახელით ცნობილი ძალიან იშვიათი სინდრომი. CMMRD ბავშვობასა და მოზარდობაში სხვადასხვა კიბოს მაღალ რისკს შეიძლება უკავშირდებოდეს. CMMRD სინდრომის მქონე ბავშვებს შესაძლოა სისხლის (ჰემატოლოგიური) და ტვინის / ცენტრალური ნერვული სისტემის სიმსივნეები ჰქონდეთ, ხოლო ლინჩის სინდრომის მქონე უფრო ხანდაზმულ პაციენტებში, როგორც წესი, კოლორექტული და სხვა კიბოები გვხვდება. CMMRD-ის პაციენტთა უმრავლესობას, თუმცა არა ყველას, ახასიათებს ნეიროფიბრომატოზთან მსგავსება — გენეტიკურ დარღვევასთან, რომელიც ნერვულ ქსოვილზე სიმსივნეების წარმოქმნას იწვევს; ეს განსაკუთრებით კანის უვნებელი, ღია ყავისფერი „café au lait“ ლაქებით ვლინდება. ბავშვს CMMRD სინდრომი რომ ჰქონდეს, დედასაც და მამასაც MLH1 მუტაცია უნდა ჰქონდეთ. თუ წყვილიდან ერთს ცნობილი მუტაცია აქვს, ბავშვის ყოლამდე წყვილმა შესაძლოა მოისურვოს გენეტიკურ კონსულტანტთან საუბარი მეორე პარტნიორის ტესტირების შესახებ.

მშობლებს მემკვიდრეობითი MLH1 მუტაციების არმქონე ემბრიონების ასარჩევად აქვთ დამხმარე რეპროდუქციული ტექნოლოგიის და პრეიმპლანტაციური გენეტიკური დიაგნოსტიკის გამოყენების შესაძლებლობა.