MLH1 mutasiyası nədir? Hansı xərçənglərin riskini artırır?

İrsi MLH1 mutasiyası nədir? Daşıyan şəxslər üçün mühüm məlumatlar

• MLH1 adı “MutL homolog 1”dən gəlir. MLH1 gen zülalı 3-cü xromosomda yerləşir və DNA zədəsinin təmirində rol oynayır.
• Həm qadınlar, həm də kişilər MLH1 genində mutasiya daşıya bilər.
• MLH1 genindəki irsi mutasiyalar Lynch sindromu ilə əlaqəlidir. Lynch sindromunun digər adları İrsi polipozsuz kolorektal xərçəng (HNPCC) və Muir Torre sindromudur— nadir dəri şişlərinin inkişaf riski daha yüksək olan insanlarda Lynch sindromunun alt növü.
• MLH1 mutasiyası daşıyan şəxslər əksər xərçənglər üçün daha yüksək risk daşıyır, lakin xüsusilə yoğun bağırsaq (kolon və düz bağırsaq) və uşaqlıq (endometrium) xərçəngi riski daşıyırlar. MLH1 mutasiyası olan şəxslərdə müəyyən xərçənglər üçün skrininq və profilaktika təlimatları var.
• MLH1 mutasiya testi müsbət çıxan şəxslərin iştirak edə biləcəyi klinik sınaqlar var. Həmçinin irsi MLH1 mutasiyası daşıyan və xərçəng diaqnozu almış şəxslər müəyyən müalicələrdə və ya klinik sınaqlarda iştirak edə bilər.
• Həm anadan, həm də atadan MLH1 mutasiyasını irsən alan uşaqlar “konstitusional uyğunsuzluq təmiri çatışmazlığı” kimi tanınan çox nadir sindroma malik ola bilər və bu, uşaqlıq və gənclik dövründə müxtəlif xərçənglər üçün yüksək risk yarada bilər.

İrsi MLH1 mutasiyası hansı xərçənglərin riskini artırır?

İrsi MLH1 mutasiya testiniz müsbət çıxıbsa, sizin və ailənizin xərçəng keçmişinə baxa biləcək və xərçəng riskinizi idarə etmək üçün ən yaxşı planı seçməyinizə kömək edəcək genetika mütəxəssisi ilə danışmağınız tövsiyə edilir.

MLH xərçəng riskləri:

Cədvəl: MLH1 mutasiyası daşıyan şəxslər üçün xərçəng riskləri. Mənbə: NCCN: Genetic / Familiar High – Risk Assessment: Colorectal Version 1.2020

İrsi MLH1 mutasiyası daşıyan şəxslər başqa xərçənglər üçün də daha yüksək risk daşıya bilər. Aşağıdakı xərçəng növləri üçün dəqiq risklər bilinmir:

• Sebaze (piy kistası) dəri törəmələri
• Prostat xərçəngi 
• Süd vəzi xərçəngi

MLH1 genindəki mutasiyanın xərçəng riskinə necə təsir etdiyinə dair tədqiqatlar davam edir.

İrsi MLH1 mutasiyası daşıyan şəxslər üçün riskin idarə edilməsi

Milli Hərtərəfli Xərçəng Şəbəkəsi (NCCN) MLH1 mutasiyalı kişi və qadınlar üçün riskin idarə edilməsi təlimatları təqdim edir. Sizin və ailənizin xərçəng keçmişinə baxa biləcək və ən yaxşı risk idarəetmə planını müəyyənləşdirməyinizə kömək edəcək genetika mütəxəssisi ilə görüşməyiniz tövsiyə edilir.

MLH1 mutasiyası daşıyan şəxslər üçün NCCN risk idarəetmə təlimatları aşağıdakı xərçənglər barədə məlumat ehtiva edir:

• Kolorektal xərçəng
• Uşaqlıq xərçəngi
• Yumurtalıq xərçəngi
• Pankreas xərçəngi
• Sidik yolu xərçəngi
• Beyin xərçəngi
• Mədə xərçəngi
• Süd vəzi xərçəngi

Kolorektal xərçəng

• 20 -25 yaşları arasında kolonoskopiya etdirin (və ya 25 yaşından əvvəl diaqnoz qoyulubsa, ailədə ən erkən kolon xərçəngi yaşından 2 -5 il əvvəl).
• Hər 1 – 2 ildə təkrar kolonoskopiya etdirin. Skrininqinizin illik və ya iki ildən bir olması barədə həkiminizlə danışın. Kişilər, 40 yaşdan yuxarı şəxslər və kolon xərçəngi və ya kolon polipi tarixçəsi olan şəxslər illik skrininqdən ən çox fayda görə bilər.
• Gündəlik aspirin kolorektal xərçəng riskini azalda bilər. Aspirin üçün ən yaxşı doza və vaxt bilinmir. Cari tədqiqatlar gündəlik 600 mg aspirin qəbulunun Lynch sindromlu şəxslərdə kolorektal xərçəng riskini azaltdığını tapmışdır. Fayda və risklər, ən yaxşı vaxt və doza barədə həkiminizlə danışın.

Uşaqlıq xərçəngi

• Əlamətlər barədə məlumatlılıq və biopsiya: Uşaqlıq xərçəngi çox vaxt biopsiya ilə izlənən əlamətlərə əsasən erkən aşkarlana bilər. Buna görə mütəxəssislər bütün qadınların uşaqlıq xərçəngi əlamətlərini bilməsini və davam edən hər hansı əlaməti dərhal həkiminə bildirməsini tövsiyə edir.
  • Normal olmayan vaginal axıntı
  • Çanaqda və ya qarında ağrı
  • Qarında şişkinlik
  • Yemək yeməkdə çətinlik
  • Sidik kisəsində tez-tez doluluq hissi
• Skrininq: Əlamətlər olmadıqda transvaginal ultrasəs və / və ya endometrial biopsiyalarla müntəzəm uşaqlıq xərçəngi skrininqi, əlaməti olan hər qadında biopsiya ilə izlənən əlamətlər barədə məlumatlılıqdan daha yaxşı nəticə vermir kimi görünür. Buna baxmayaraq, bəzi qadınlar müntəzəm transvaginal ultrasəs və endometrial biopsiyalarla skrininq etdirir. Transvaginal ultrasəs menopauzadan əvvəlki qadınlar üçün tövsiyə edilmir. Qadınlar skrininq barədə qərar vermək üçün transvaginal ultrasəs və endometrial biopsiyaların faydaları, riskləri, qiymətləri və vaxtı haqqında həkimləri ilə danışmalıdırlar.
• Cərrahiyyə: Uşaqlığın çıxarılması (histerektomiya) Lynch sindromlu qadınlarda uşaqlıq xərçəngi riskini azaldır. Lakin histerektomiyanın uşaqlıq xərçəngindən ölüm riskini azaltdığı göstərilməyib. Qadınlar övlad böyütməyi tamamladıqdan sonra histerektomiyanın fayda və riskləri barədə həkimləri ilə danışmalıdırlar. Cərrahi prosedur üçün ən yaxşı dövr gen mutasiyası və ailənin xərçəng keçmişindən asılı olaraq dəyişə bilər.
• Dərman müalicəsi: Ağızdan qəbul edilən kontraseptiv dərmanlar (doğuşa nəzarət dərmanları) Lynch sindromlu qadınlarda uşaqlıq xərçəngi riskini azalda bilər. Qadınlar kontraseptiv dərmanların faydaları, riskləri və vaxtı barədə həkimləri ilə danışmalıdırlar.

Yumurtalıq xərçəngi

• Cərrahiyyə: Yumurtalıqların və fallop borularının çıxarılması (salpinqo – ooforektomiya) Lynch sindromlu qadınlarda yumurtalıq xərçəngi riskini azalda bilər. Qadınlar övlad böyütməyi tamamladıqdan sonra salpinqo – ooforektomiyanın faydaları və riskləri barədə həkimləri ilə danışmalıdırlar. Cərrahi prosedur üçün ən yaxşı dövr gen mutasiyası və ailənin xərçəng keçmişindən asılı olaraq dəyişir.
• Əlamətlər barədə məlumatlılıq: Mütəxəssislər bütün qadınların yumurtalıq xərçənginin əlamətlərini bilməsini tövsiyə edir. Qadınlar aşağıdakı əlamətlərdən bir neçə həftə davam edən hər hansı birini və normaldan fərqli halları həkimlərinə bildirməlidirlər:
  • Çanaqda və ya qarında ağrı
  • Qarında şişkinlik
  • Yemək yeməkdə çətinlik
  • Erkən doyma hissi
  • Sidik kisəsində tez-tez doluluq hissi
• Skrininq: Əlamətlər olmadıqda transvaginal ultrasəs və CA125 qan testləri ilə müntəzəm skrininq etdirilir. Lakin yumurtalıq xərçəngi skrininqi yumurtalıq xərçənginin erkən aşkarlanmasına kömək etmir. Əməliyyat planlamayan qadınlar transvaginal ultrasəs və CA125-in faydaları, riskləri, qiymətləri və vaxtı barədə həkimləri ilə danışmalıdırlar.
• Dərman müalicəsi: Ağızdan qəbul edilən kontraseptiv dərmanlar (doğuşa nəzarət dərmanları) Lynch sindromlu qadınlarda uşaqlıq xərçəngi riskini azalda bilər. Qadınlar kontraseptiv dərmanların faydaları, riskləri və vaxtı barədə həkimləri ilə danışmalıdırlar.

Ailə keçmişi olan şəxslərdə pankreas xərçəngi skrininqi

• MLH1 mutasiyası daşıyan, pankreas xərçəngi olan birinci və ya ikinci dərəcəli qohumu olan şəxslər 50-li yaşların əvvəllərində və ya qohumunun diaqnoz yaşından 10 il əvvəl skrininq etdirməyi nəzərdən keçirməlidirlər.
• Pankreas xərçəngi skrininqi etdirməyi düşünən şəxslər üçün NCCN təcrübəli müəssisədə və ideal olaraq tədqiqat şəraitində yoxlanmağı tövsiyə edir. Şəxslər skrininqdən əvvəl onun faydaları, riskləri, qiymətləri və məhdudiyyətləri barədə həkimləri ilə danışmalıdırlar.
• Kontrastlı MRI-MRCP (maqnit rezonans xolangiopankreatoqrafiya) və / və ya EUS (endoskopik ultrasəs) ilə illik skrininq etdirməyi nəzərdən keçirin.

Sidik kisəsi, böyrək və sidik axarı xərçəngi

• Xüsusilə kişilər və ailəsində sidik yolu xərçəngi tarixçəsi olan şəxslər üçün 30 – 35 yaşları arasında illik sidik analizinə başlamağı nəzərdən keçirin.

Beyin xərçəngi

• 25 – 30 yaşları arasında fiziki müayinə və nevroloji müayinəyə başlamağı nəzərdən keçirin.

Mədə xərçəngi

• Ailəsində mədə xərçəngi olan və / və ya Asiya mənşəli şəxslər üçün:
  • 40 yaşında hər 3 – 5 ildə EGD (esophagogastroduodenocopy – ezofaqoqastroduodenoskopiya (ÖGD)) kimi tanınan üsulla mədə xərçəngi skrininqini nəzərdən keçirin.
  • Mədə skrininqi aparılırsa, H. Pylori testi və müalicəsini nəzərdən keçirin.

Süd vəzi xərçəngi

• Ailə keçmişinə əsaslanaraq süd vəzi xərçəngi riskinizi idarə edin. Riski azaldan mastektomiya (süd vəzilərinin cərrahi əməliyyatla çıxarılması) ümumiyyətlə tövsiyə edilmir.

Digər xərçənglərin skrininqi və qarşısının alınması

Təlimatlarda MLH1 mutasiyası olan şəxslər üçün digər xərçənglərin skrininqi və qarşısının alınması barədə məlumat verilməyib. Lakin klinik sınaqlar ola bilər.

MLH1 mutasiyası olan şəxslər üçün xərçəng müalicəsi

Mütəxəssislər irsi MLH1 mutasiyası daşıyan şəxslər üçün ən yaxşı müalicələri öyrənmək məqsədilə tədqiqatlar aparırlar.

İrsi MLH1 mutasiyası daşıyan şəxslərdəki xərçənglərin çoxu “MSI – high” və ya “MSI – H” (microsatellite instability) kimi tanınan şiş biomarkerinəmalik olacaq. Bu biomarker həmçinin “MMR – D” (mismatch repair deficiency) kimi tanınır. MMR – D və ya MSI – high üçün şiş testi mühüm ola bilər, çünki bu şişlərin immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları kimi tanınan immunoterapiya agentlərinə cavab vermə ehtimalı daha yüksəkdir.

MSI – H kolorektal xərçəng

• 2-ci mərhələ kolorektal xərçəngi olan şəxslərdə MSI – high xərçəngləri yaxşı proqnoza (xəstəliyin gedişinə) malikdir və 5 – Fluorourasil adyuvant müalicəsindən (kolorektal xərçəngdə istifadə olunan immunoterapiya) fayda görməyə bilər.
• Keytrude (pembrolizumab)flüoropirimidin, oksaliplatin və irinotekanla müalicədən sonra irəliləmiş metastatik və ya irəliləmiş kolorektal xərçəngi müalicə etmək üçün istifadə olunan immun nəzarət nöqtəsi inhibitorudur.
• Opdivo (nivolumab)flüoropirimidin, oksaliplatin və irinotekanla müalicədən sonra irəliləmiş metastatik xərçəng üçün Yervoy (ipilimumab) ilə kombinasiyada və ya tək istifadə olunan immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru kimi təsdiqlənmişdir.

Hər hansı MSI – H xərçənginin müalicəsi üçün immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları

• Keytrude (pembrolizumab) müalicədən sonra irəliləyən və başqa müalicə seçimi olmayan, MSI – H testi aparılmış hər hansı solid şişin müalicəsi üçün təsdiqləndi.

İrsi MLH1 mutasiyası daşıyan şəxslər üçün digər tibbi narahatlıqlar

MLH1 genindəki bəzi mutasiyalar bəzən Muir – Torre sindromu adlanan Lynch sindromunun alt növünə səbəb olur. Lynch sindromu xərçənglərinin artmış riskinə əlavə olaraq Muir – Torre sindromlu şəxslərdə daha çox nadir dəri şişlərinin inkişaf riski var. Bu nadir dəri şişlərinə sebaze adenomalar və karsinomalar daxildir; bunlar sebum adlı yağlı maddəni istehsal edən vəzilərdə (sebaze vəzilərində) yaranır. Keratoakantoma adlanan çoxsaylı sürətlə böyüyən şişlər də yarana bilər, xüsusilə dərinin günəşə məruz qalan sahələrində. Ailəsində bu dəri şişləri olan şəxs olub-olmamasından asılı olmayaraq irsi MLH1 mutasiyası daşıyan bütün fərdlərə dermatoloq tərəfindən illik dəri müayinəsi tövsiyə edilir.

Həm anadan, həm də atadan MLH1 mutasiyasını irsən alan uşaqlar “konstitusional uyğunsuzluq təmiri çatışmazlığı (CMMRD)” kimi tanınan çox nadir sindroma malik ola bilər. CMMRD uşaqlıq və gənclik dövründə müxtəlif xərçənglər üçün yüksək risk yarada bilər. CMMRD sindromlu uşaqlarda qan (hematoloji) və beyin / mərkəzi sinir sistemi şişləri ola bilər və daha irəli yaşda Lynch sindromlu xəstələrdə adətən kolorektal və digər xərçəng növləri görülür. CMMRD xəstələrinin hamısında olmasa da, çoxunda sinir toxuması üzərində şişlərin yaranmasına səbəb olan genetik pozğunluq — neyrofibromatoza bənzər xüsusiyyətlər olur; bu, xüsusilə dəridə zərərsiz açıq qəhvəyi “café au lait” rəngli ləkələrlə özünü göstərir. Uşağın CMMRD sindromuna malik olması üçün həm anasında, həm də atasında MLH1 mutasiyası olmalıdır. Cütlükdən birində məlum mutasiya varsa, onlar övlad sahibi olmazdan əvvəl digər şəxsin test etdirməsi barədə genetik məsləhətçi ilə danışmaq istəyə bilərlər.

Valideynlərin irsi MLH1 mutasiyaları olmayan embrionları seçmək üçün yardımçı reproduktiv texnologiyadan və preimplantasiya genetik diaqnostikasından istifadə etmək seçimi var.