جهش MLH1 چیست؟ خطر کدام سرطان‌ها را افزایش می‌دهد؟

جهش ارثی MLH1 چیست؟ اطلاعات مهم برای حاملان آن

• نام MLH1 از «MutL homolog 1» گرفته شده است. پروتئین ژن MLH1 در کروموزوم 3 قرار دارد و در ترمیم آسیب DNA نقش دارد.
• هم زنان و هم مردان می‌توانند در ژن MLH1 جهش داشته باشند.
• جهش‌های ژن MLH1 از نوع ارثی با سندرم Lynch مرتبط هستند. نام‌های دیگر سندرم Lynch عبارت‌اند از سرطان کولورکتال ارثی غیرپولیپوزی (HNPCC) و سندرم Muir Torre؛ زیرنوعی از سندرم Lynch در افرادی که خطر ابتلا به تومورهای نادر پوستی در آن‌ها بیشتر است.
• حاملان جهش MLH1 برای اکثر سرطان‌ها خطر بیشتری دارند، اما به‌ویژه خطر سرطان رودهٔ بزرگ (کولون و رکتوم) و سرطان رحم (آندومتر) در آن‌ها بالاتر است. برای غربالگری و پیشگیری از سرطان‌های مشخص در افراد دارای جهش MLH1 راهنماهایی وجود دارد.
• برای افرادی که نتیجهٔ آزمایش جهش MLH1 آن‌ها مثبت شده است، کارآزمایی‌های بالینی وجود دارد. همچنین حاملان جهش ارثی MLH1 که سرطان در آن‌ها تشخیص داده شده است، می‌توانند در درمان‌ها یا کارآزمایی‌های بالینی مشخص شرکت کنند.
• کودکانی که جهش MLH1 را هم از مادر و هم از پدر به ارث می‌برند، ممکن است سندرم بسیار نادری به نام «نقص سرشتی ترمیم عدم‌تطابق» داشته باشند که می‌تواند خطر بالای انواع سرطان در کودکی و جوانی ایجاد کند.

جهش ارثی MLH1 خطر کدام سرطان‌ها را افزایش می‌دهد؟

اگر نتیجهٔ آزمایش جهش ارثی MLH1 شما مثبت شده است، توصیه می‌شود برای بررسی سابقهٔ سرطان شما و خانواده‌تان و کمک به انتخاب بهترین برنامهٔ مدیریت خطر سرطان، با متخصص ژنتیک صحبت کنید.

خطرهای سرطان MLH:

جدول: خطرهای سرطان در حاملان جهش MLH1. منبع: NCCN: Genetic / Familiar High – Risk Assessment: Colorectal Version 1.2020

حاملان جهش ارثی MLH1 ممکن است برای سرطان‌های دیگری نیز خطر بیشتری داشته باشند. خطر دقیق سرطان‌های زیر مشخص نیست:

• رشدهای پوستی سباسه (کیست چربی)
• سرطان پروستات 
• سرطان پستان

پژوهش دربارهٔ چگونگی اثر جهش ژن MLH1 بر خطر سرطان ادامه دارد.

مدیریت خطر برای حاملان جهش ارثی MLH1

شبکهٔ ملی جامع سرطان (NCCN)، راهنماهای مدیریت خطر را برای مردان و زنان دارای جهش MLH1 ارائه می‌کند. توصیه می‌شود برای بررسی سابقهٔ سرطان شما و خانواده‌تان و کمک به تصمیم‌گیری دربارهٔ بهترین برنامهٔ مدیریت خطر، با متخصص ژنتیک مشورت کنید.

راهنماهای مدیریت خطر NCCN برای حاملان جهش MLH1، دربارهٔ سرطان‌های زیر اطلاعات دارند:

• سرطان کولورکتال
• سرطان رحم
• سرطان تخمدان
• سرطان پانکراس
• سرطان مجاری ادراری
• سرطان مغز
• سرطان معده
• سرطان پستان

سرطان کولورکتال

• بین سنین 20 -25 کولونوسکوپی انجام دهید (یا اگر تشخیص پیش از 25 سالگی بوده است، 2 -5 سال پیش از زودترین سن سرطان کولون در خانواده).
• هر 1 – 2 سال کولونوسکوپی را تکرار کنید. دربارهٔ سالانه یا دوسالانه بودن غربالگری با پزشک صحبت کنید. مردان، افراد بالاتر از 40 سال و کسانی که سابقهٔ سرطان یا پولیپ کولون دارند، ممکن است بیشترین سود را از غربالگری سالانه ببرند.
• آسپرین روزانه ممکن است خطر سرطان کولورکتال را کاهش دهد. بهترین دوز و زمان مصرف آسپرین مشخص نیست. پژوهش‌های کنونی یافته‌اند مصرف روزانهٔ 600 mg آسپرین، خطر سرطان کولورکتال را در افراد دارای سندرم Lynch کاهش می‌دهد. دربارهٔ فواید، خطرها و بهترین زمان‌بندی و دوز با پزشک خود صحبت کنید.

سرطان رحم

• آگاهی از علائم و بیوپسی: سرطان رحم اغلب بر اساس علائم و بیوپسیِ پس از آن، زود تشخیص داده می‌شود. ازاین‌رو متخصصان توصیه می‌کنند همهٔ زنان از علائم سرطان رحم آگاه باشند و هر علامت مداوم را فوراً به پزشک گزارش کنند.
  • ترشح غیرعادی واژن
  • درد لگن یا شکم
  • نفخ شکم
  • دشواری غذا خوردن
  • احساس مکرر پُری مثانه
• غربالگری: در نبود علائم، به نظر نمی‌رسد غربالگری منظم سرطان رحم با سونوگرافی ترانس‌واژینال و / یا بیوپسی آندومتر، از آگاهی از علائم و بیوپسی پس از بروز علائم در هر زن، نتیجهٔ بهتری بدهد. بااین‌حال برخی زنان به‌طور منظم با سونوگرافی ترانس‌واژینال و بیوپسی آندومتر غربالگری می‌شوند. سونوگرافی ترانس‌واژینال برای زنان پیش از یائسگی توصیه نمی‌شود. زنان باید برای تصمیم‌گیری دربارهٔ غربالگری، دربارهٔ فواید، خطرها، هزینه‌ها و زمان‌بندی این دو روش با پزشک صحبت کنند.
• جراحی: برداشتن رحم (هیسترکتومی) خطر سرطان رحم را در زنان دارای سندرم Lynch کاهش می‌دهد. اما نشان داده نشده است که هیسترکتومی خطر مرگ ناشی از سرطان رحم را کاهش دهد. زنان باید پس از تکمیل فرزندآوری دربارهٔ فواید و خطرهای هیسترکتومی با پزشک صحبت کنند. بهترین زمان جراحی ممکن است با توجه به جهش ژنی و سابقهٔ خانوادگی سرطان متفاوت باشد.
• دارودرمانی: داروهای خوراکی پیشگیری از بارداری ممکن است خطر سرطان رحم را در زنان دارای سندرم Lynch کاهش دهند. زنان باید دربارهٔ فواید، خطرها و زمان‌بندی مصرف داروهای ضدبارداری با پزشک صحبت کنند.

سرطان تخمدان

• جراحی: برداشتن تخمدان‌ها و لوله‌های فالوپ (سالپینگو – اوفورکتومی) ممکن است خطر سرطان تخمدان را در زنان دارای سندرم Lynch کاهش دهد. زنان باید پس از تکمیل فرزندآوری دربارهٔ فواید و خطرهای این جراحی با پزشک صحبت کنند. بهترین زمان جراحی با جهش ژنی و سابقهٔ خانوادگی سرطان متفاوت است.
• آگاهی از علائم: متخصصان توصیه می‌کنند همهٔ زنان علائم سرطان تخمدان را بشناسند. زنان باید هر یک از علائم زیر را که چند هفته ادامه دارد یا با وضعیت معمول متفاوت است، به پزشک گزارش کنند:
  • درد لگن یا شکم
  • نفخ شکم
  • دشواری غذا خوردن
  • احساس سیری زودرس
  • احساس مکرر پُری مثانه
• غربالگری: در نبود علائم، غربالگری منظم با سونوگرافی ترانس‌واژینال و آزمایش خون CA125 انجام می‌شود. اما غربالگری سرطان تخمدان به تشخیص زودهنگام آن کمک نمی‌کند. زنانی که قصد جراحی ندارند باید دربارهٔ فواید، خطرها، هزینه‌ها و زمان‌بندی سونوگرافی ترانس‌واژینال و CA125 با پزشک صحبت کنند.
• دارودرمانی: داروهای خوراکی پیشگیری از بارداری ممکن است خطر سرطان رحم را در زنان دارای سندرم Lynch کاهش دهند. زنان باید دربارهٔ فواید، خطرها و زمان‌بندی مصرف داروهای ضدبارداری با پزشک صحبت کنند.

غربالگری سرطان پانکراس در افراد دارای سابقهٔ خانوادگی

• حاملان جهش MLH1 که خویشاوند درجهٔ اول یا دوم مبتلا به سرطان پانکراس دارند، باید غربالگری را از اوایل دههٔ 50 زندگی یا 10 سال پیش از سن تشخیص خویشاوندشان در نظر بگیرند.
• برای افرادی که به غربالگری سرطان پانکراس فکر می‌کنند، NCCN انجام آن را در مرکزی باتجربه و ترجیحاً در شرایط پژوهشی توصیه می‌کند. افراد باید پیش از غربالگری دربارهٔ فواید، خطرها، هزینه‌ها و محدودیت‌های آن با پزشک صحبت کنند.
• غربالگری سالانه با MRI-MRCP همراه مادهٔ حاجب (کلانژیوپانکراتوگرافی با تشدید مغناطیسی) و / یا EUS (سونوگرافی آندوسکوپیک) را در نظر بگیرید.

سرطان مثانه، کلیه و حالب

• به‌ویژه برای مردان و افراد دارای سابقهٔ خانوادگی سرطان مجاری ادراری، آغاز آزمایش سالانهٔ ادرار بین 30 – 35 سالگی را در نظر بگیرید.

سرطان مغز

• آغاز معاینهٔ جسمی و عصبی را بین 25 – 30 سالگی در نظر بگیرید.

سرطان معده

• برای افراد دارای سابقهٔ خانوادگی سرطان معده و / یا افراد آسیایی‌تبار:
  • از 40 سالگی، غربالگری سرطان معده هر 3 – 5 سال با روشی به نام EGD (esophagogastroduodenocopy – ازوفاگوگاسترودئودنوسکوپی (ÖGD)) را در نظر بگیرید.
  • اگر غربالگری معده انجام می‌شود، آزمایش و درمان H. Pylori را در نظر بگیرید.

سرطان پستان

• خطر سرطان پستان خود را بر اساس سابقهٔ خانوادگی مدیریت کنید. ماستکتومی کاهندهٔ خطر (برداشتن پستان‌ها با جراحی) به‌طور کلی توصیه نمی‌شود.

غربالگری و پیشگیری از سایر سرطان‌ها

راهنماها دربارهٔ غربالگری و پیشگیری از سایر سرطان‌ها در افراد دارای جهش MLH1 اطلاعاتی ندارند. اما ممکن است کارآزمایی‌های بالینی وجود داشته باشد.

درمان سرطان در افراد دارای جهش MLH1

متخصصان برای شناخت بهترین درمان‌ها برای حاملان جهش ارثی MLH1، مطالعات پژوهشی انجام می‌دهند.

بیشتر سرطان‌های حاملان جهش ارثی MLH1 دارای «MSI – high» یا «MSI – H» (بی‌ثباتی ریزماهواره‌ای) به‌عنوان یک نشانگر زیستی تومور خواهند بود. این نشانگر زیستی «MMR – D» (نقص ترمیم عدم‌تطابق) نیز نامیده می‌شود. آزمایش تومور برای MMR – D یا MSI – high ممکن است مهم باشد، زیرا این تومورها احتمال بیشتری برای پاسخ به عوامل ایمنی‌درمانی موسوم به مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی دارند.

سرطان کولورکتال MSI – H

• در افراد مبتلا به سرطان کولورکتال مرحلهٔ 2، سرطان‌های MSI – high پیش‌آگهی (سیر بیماری) خوبی دارند و ممکن است از درمان کمکی 5 – Fluorourasil (ایمنی‌درمانیِ مورد استفاده در سرطان کولورکتال) سود نبرند.
• Keytrude (پمبرولیزومب)، مهارکنندهٔ نقطهٔ وارسی ایمنی است که برای درمان سرطان کولورکتال متاستاتیک یا پیشرفته با پیشرفت پس از درمان با یک فلوروپیریمیدین، اکسالی‌پلاتین و ایرینوتکان استفاده می‌شود.
• Opdivo (نیولومب)، به‌عنوان مهارکنندهٔ نقطهٔ وارسی ایمنی، به‌تنهایی یا همراه با Yervoy (ایپیلیمومب) برای سرطان متاستاتیکی تأیید شده است که پس از درمان با یک فلوروپیریمیدین، اکسالی‌پلاتین و ایرینوتکان پیشرفت کرده است.

مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی برای درمان هر سرطان MSI – H

• Keytrude (پمبرولیزومب) برای درمان هر تومور جامد با نتیجهٔ آزمایش MSI – H که پس از درمان پیشرفت کرده و گزینهٔ درمانی دیگری ندارد، تأیید شده است.

سایر نگرانی‌های پزشکی برای حاملان جهش ارثی MLH1

برخی جهش‌های ژن MLH1 باعث زیرنوعی از سندرم Lynch می‌شوند که گاهی سندرم Muir – Torre نامیده می‌شود. علاوه بر خطر بالاتر سرطان‌های سندرم Lynch، افراد دارای سندرم Muir – Torre در معرض خطر بیشتر تومورهای غیرشایع پوستی هستند. این تومورهای نادر شامل آدنوم‌ها و کارسینوم‌های سباسه‌اند که در غدد تولیدکنندهٔ مادهٔ چرب سبوم (غدد سباسه) ایجاد می‌شوند. تومورهای متعدد با رشد سریع به نام کراتوآکانتوما نیز ممکن است ایجاد شوند، به‌ویژه در نواحی پوست در معرض آفتاب. معاینهٔ سالانهٔ پوست توسط متخصص پوست برای تمام حاملان جهش ارثی MLH1 توصیه می‌شود، چه فردی با این تومورها در خانواده داشته باشند و چه نداشته باشند.

کودکانی که جهش MLH1 را هم از مادر و هم از پدر به ارث می‌برند، ممکن است سندرم بسیار نادری به نام «نقص سرشتی ترمیم عدم‌تطابق (CMMRD)» داشته باشند. CMMRD می‌تواند خطر بالای انواع سرطان را در کودکی و جوانی ایجاد کند. کودکان دارای این سندرم ممکن است تومورهای خونی (هماتولوژیک) و مغز / دستگاه عصبی مرکزی داشته باشند؛ در سن بالاتر، بیماران سندرم Lynch معمولاً سرطان کولورکتال و سرطان‌های دیگر دارند. بیشتر بیماران CMMRD، اگرچه نه همهٔ آن‌ها، شبیه نوروفیبروماتوز هستند؛ اختلالی ژنتیکی که باعث تشکیل تومور روی بافت عصبی می‌شود و به‌ویژه لکه‌های بی‌ضرر قهوه‌ای روشنِ «café au lait» روی پوست نشان می‌دهد. برای اینکه کودک CMMRD داشته باشد، هم مادر و هم پدر باید جهش MLH1 داشته باشند. اگر یکی از زوجین جهش شناخته‌شده‌ای دارد، ممکن است پیش از فرزندآوری بخواهند دربارهٔ آزمایش فرد دیگر با مشاور ژنتیک صحبت کنند.

والدین برای انتخاب جنین‌هایی بدون جهش ارثی MLH1، امکان استفاده از فناوری کمک‌باروری و تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی را دارند.