ახალგაზრდებში მსხვილი და სწორი ნაწლავის კიბო ხშირდება – მიზეზები, თავისებურებები და განსხვავებები

მსხვილი ნაწლავის (კოლონისა და სწორი ნაწლავის = კოლორექტული) კიბო, მსოფლიოში გავრცელებით მესამე ადგილზე მყოფი კიბოა. ის ასევე კიბოთი სიკვდილის მეორე წამყვანი მიზეზი არის.

რა არის ადრეულ ასაკში განვითარებული კოლორექტული კიბო?

ადრეულ ასაკში განვითარებული კოლორექტული კიბო განისაზღვრება, როგორც დაავადების დიაგნოზი 50 წელზე ახალგაზრდა ასაკში. ასეთი შემთხვევები აშშ-სა და სხვა მაღალი შემოსავლის მქონე ქვეყნებში ყოველდღიურად საგანგაშოდ მატულობს (სურათი-1).

კოლორექტული კიბოს ყველა ახლად დიაგნოზირებული შემთხვევის დაახლოებით 10%-ს ადრეული ასაკის შემთხვევები შეადგენს. ასევე იზრდება ახალგაზრდა პაციენტებში კოლორექტულ კიბოსთან დაკავშირებული სიკვდილიანობა. ამის საპირისპიროდ, აშშ-სა და სხვა მაღალი შემოსავლის მქონე ქვეყნებში ბოლო ოცი წლის განმავლობაში უფროს ასაკში კოლორექტული კიბოს დიაგნოზისა და მასთან დაკავშირებული სიკვდილიანობის სიხშირე სტაბილური ტემპით მცირდება.

2000-იან წლებში კოლორექტული კიბოს დიაგნოზის მედიანური ასაკი 72 წელი იყო, დღეს კი 66-მდე შემცირდა.

ახალგაზრდა ასაკში დიაგნოზების მატებასა და უფროს ასაკში მათ შემცირებას შორის კავშირი კიბოს სკრინინგის ზრდას, მკურნალობის გაუმჯობესებასა და შემდგომ მეთვალყურეობას უკავშირდება. ვარაუდობენ, რომ მომდევნო 10 წელიწადში სწორი ნაწლავის კიბოს შემთხვევების 25% და კოლონის კიბოს შემთხვევების 10-12% შეიძლება 50 წლამდე ასაკში გამოვლინდეს.

ადრეულ ასაკში განვითარებული კოლორექტული კიბოს მქონე პაციენტებს მემკვიდრეობითი სინდრომის არსებობის უფრო მაღალი ალბათობა აქვთ, ვიდრე უფროს ასაკში დაავადებულებს, თუმცა შემთხვევების უმეტესობა კვლავ სპორადული არის და მისი კონკრეტული მიზეზი ვერ დგინდება.

შენიშვნა: სპორადული კიბოები გარემო ფაქტორების (როგორიცაა სიმსუქნე, კვება, მოწევა, ალკოჰოლი) და დაბერების გავლენით ვითარდება და ყველა კიბოს დაახლოებით 80 პროცენტს შეადგენს. სხვა სიტყვებით, ეს არის კიბოები, რომლებიც დროთა განმავლობაში სხვადასხვა მიზეზით დაგროვილი DNA-ის დაზიანების შედეგად ვითარდება.

ადრეულ ასაკში განვითარებული კოლორექტული კიბოსთვის სპეციფიკური სომატური მუტაციის პროფილი განსაზღვრული არ არის. არც მიზანმიმართული მოქმედებისთვის გამოსადეგი გენეტიკური ცვლილებებია გამოვლენილი, რომლებიც ამ კიბოების უჯრედულ წარმოშობასა თუ მკურნალობის მართვაზე ჩვენს ცოდნას გააუმჯობესებდა. ამიტომ ადრეულ და გვიან ასაკში განვითარებული კოლორექტული კიბოებისთვის „განსხვავებული“ ჭკვიანი (მოლეკულურ სამიზნეებზე მიმართული) წამლები ჯერჯერობით არ არსებობს. 

სურათი-1: აშშ-ში კოლორექტული კიბოს ინციდენტობისა (1995-2016) და სიკვდილიანობის (1970-2017) ტენდენციები ასაკისა და სქესის მიხედვით. „ინციდენტობა“ ყოველ 100 ათას ადამიანზე წელიწადში გამოვლენილი კიბოს ახალი შემთხვევების რაოდენობას ნიშნავს. „მორტალობა“ კი სიკვდილიანობის მაჩვენებელია.

ახალგაზრდა ასაკში მსხვილი და სწორი ნაწლავის კიბოს კლინიკური თავისებურებები

ადრეულ ასაკში განვითარებული კოლორექტული კიბოს კლინიკური თავისებურებები უფროს ასაკში განვითარებული დაავადებისგან განსხვავდება. ახალგაზრდებში კოლორექტული კიბო უფრო ხშირად სწორ ნაწლავში ვლინდება, შემდეგ კი დისტალურ / ბოლო (სწორ ნაწლავთან ახლოს მდებარე) კოლონში; ადრეული ასაკის კოლორექტული კიბოების 70%-ზე მეტი მარცხენა კოლონში ვითარდება. ამის საპირისპიროდ, უფროს ასაკში (50 წელზე უფროს პირებში) კოლორექტული კიბო მარჯვენა და მარცხენა კოლონში მსგავსი სიხშირით გვხვდება.

ზოგადად, კოლორექტული კიბოს მაჩვენებელი მამაკაცებში ქალებთან შედარებით 30%-ით მაღალია; თუმცა სქესთა შორის განსხვავება უფრო გამოხატულია სწორი ნაწლავის, ვიდრე კოლონის კიბოს დროს.

კვლევები ვარაუდობდა, რომ უფრო ადრეულ ასაკში (40 წელზე ახალგაზრდა პაციენტებში) კოლორექტული კიბოს ცუდი დიფერენციაციისა და მისი ბეჭდისებრუჯრედოვანი ფორმის სიხშირე უფრო მაღალია. თუმცა ამ კვლევების უმეტესობაში არ იყო მონაცემები ჰიპერმუტაციის გამომწვევი DNA-ის არასწორი შეწყვილების რეპარაციის დეფიციტით (dMMR) გამოწვეული მიკროსატელიტური არასტაბილურობის მაღალი დონის (MSI-H) სიმსივნეების შესახებ. უფრო ახალმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ადრეული ასაკის კოლორექტულ კიბოებში უფრო მაღალია ცუდ დიფერენცირებასთან დაკავშირებული MSI-H-ის ალბათობა. MSI-H სიმსივნეები, MLH1 გენის ეპიგენეტიკური ინაქტივაციაზე მეტად MMR გენების მემკვიდრეობითი მუტაციებიდან წარმოიშობა.

ასევე ნაჩვენებია, რომ ადრეულ ასაკში განვითარებულ კოლორექტულ კიბოებს, ზოგადად, უფრო შორსწასულ სტადიაზე უსვამენ დიაგნოზს.

თუმცა ჩნდება კითხვა: ეს ახალგაზრდა ასაკში წარმოქმნილი სიმსივნეების უფრო აგრესიულობითაა გამოწვეული თუ დაგვიანებული დიაგნოზის შედეგია?

რატომ მატულობს ადრეულ ასაკში კოლორექტული კიბო?

აშშ-ის ასაკის მიხედვით სტანდარტიზებული მონაცემებით, 1988-დან 2015 წლამდე ყოველ 100000 ადამიანზე ადრეულ ასაკში კოლორექტული კიბოს შემთხვევათა რაოდენობა 7,9 იყო და დღეს 12,9-მდე გაიზარდა, რაც 63%-იან ზრდას შეესაბამება.

ზრდა, ძირითადად, განვითარებულ ქვეყნებში აღინიშნება. ეს აჩენს ვარაუდს, რომ ამ რეგიონებში ადამიანები მსგავს რისკფაქტორებს შეიძლება ექვემდებარებოდნენ. მატება, ჩვეულებრივ, უფრო გამოხატულია არაჰისპანური წარმოშობის თეთრკანიან პირებში, შავკანიანებში კი შედარებით სტაბილური, მცირე ზრდა აღინიშნა.

ადრეულ ასაკში კოლორექტული კიბოს განვითარების შესაძლო ფაქტორებს შორის კვების ტიპის გავლენაც განიხილება. Nurses' Health-ის კვლევაში (1991-2015) დასავლური კვება განსაკუთრებით ადრეულ ასაკში კოლონისა და სწორი ნაწლავის კიბოს განვითარებას დაუკავშირდა. ამრიგად, დამუშავებული ხორცისა და რაფინირებული მარცვლეულის მოხმარება ბოლო 50 წლის განმავლობაში გაიზარდა, რასაც ადრეული კოლორექტული კიბოს მატებაც მოჰყვა. ამის საპირისპიროდ, მთელი მარცვლეულისგან დამზადებული საკვები, როგორც ცნობილია, კოლორექტული კიბოსგან იცავს.

ასევე, განსაკუთრებით მოზარდებსა და ახალგაზრდებში გავრცელებული ხელოვნურად ან ბუნებრივად დატკბობილი სასმელები რისკფაქტორებს მიეკუთვნება. Nurses’ Health-ის იმავე კვლევაში ამ პროდუქტების მომხმარებელ 13-18 წლის მოზარდებში დღიური მოხმარების ყოველი ერთეულით ზრდა კოლორექტული კიბოს რისკის 32%-იან მატებას დაუკავშირდა.

სიმსუქნის შემსწავლელმა სხვა კვლევამ აჩვენა, რომ მისი გავრცელება 1999 წელს 30,5% იყო, ხოლო 2017 წელს 42,4%-მდე გაიზარდა.

საბედნიეროდ, დასავლური კვება, ჭარბი წონა და სიმსუქნე შეცვლადი ფაქტორებია და ამ გზით ადრეული შემთხვევების თავიდან აცილება შეიძლება. ამასთან, მოწევა კონტროლირებადი რისკფაქტორიცაა.

მეტაბოლური სინდრომისა და ტიპი 2 დიაბეტის სიხშირეც მატულობს ახალგაზრდა ზრდასრულებში, რაც კოლორექტული კიბოს ადრეული შემთხვევების ზრდას დაუკავშირდა. 

ამრიგად, მსოფლიოში კოლორექტული კიბოს ადრეული შემთხვევების მატების ამხსნელი ერთი მთავარი ან დომინანტური ფაქტორი ზუსტად დადგენილი არ არის. თუმცა შეცვლილი ნაწლავის მიკრობიომისა და გარემო ფაქტორების ჩათვლით მრავალი ფაქტორი ამ ზრდაში მონაწილეობს (სურათი 2).

სურათი-2: კოლორექტული კიბოს რისკზე მოქმედი ფაქტორები

კერძოდ, დასავლური კვების შესახებ კვლევამ გამოთქვა ვარაუდი, რომ განავალში აღმოჩენილი ჭარბი რაოდენობის გოგირდის მეტაბოლიზმის მქონე ბაქტერიები ამ მატებაზეა პასუხისმგებელი. ისინი გენოტოქსიკურ წყალბადის სულფიდს წარმოქმნიან, რაც ანთებასა და DNA-ის დაზიანებას იწვევს და კიბოს რისკს ზრდის. გარდა ამისა, ანტიბიოტიკებიც ცვლის ნაწლავის მიკრობიომს, ამიტომ მათი ხანგრძლივი გამოყენებაც რისკს წარმოადგენს.

გენეტიკური მიდრეკილება ადრეულ ასაკში კოლორექტული კიბოსადმი

ადრეულ ასაკში კოლორექტული კიბოს მქონე პაციენტების დაახლოებით 30%-ს სულ მცირე ერთი პირველი ხარისხის ნათესავი ჰყავს იმავე კიბოს ისტორიით.

პოპულაციური მონაცემებით, მემკვიდრეობითი კოლორექტული კიბოების საერთო სიხშირე 3-5%-ია და მათ შორის ყველაზე გავრცელებულია Lynch-ის სინდრომი. Lynch-ის სინდრომი, MMR გენებში (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ან EPCAM) მემკვიდრეობითი მუტაციითაა გამოწვეული, რასაც dMMR და MSI-H მოჰყვება.

ოჰაიოს 51 საავადმყოფოში აღრიცხული, ადრეულ ასაკში კოლორექტული კიბოს მქონე 450 პირის მრავალგენიანი პანელით ტესტირებისას (25 გენი) 16%-ს germline (მემკვიდრეობითი) მუტაციები აღმოაჩნდა; მათ დაახლოებით ნახევარს Lynch-ის სინდრომი ჰქონდა. სხვა მსგავს კვლევაში 50 წელზე ახალგაზრდა 315 პაციენტის 25%-ს მემკვიდრეობითი კოლორექტული კიბოს სინდრომი აღენიშნებოდა.

პათოგენური მემკვიდრეობითი გენეტიკური ცვლილების მქონე პაციენტების ნახევარმა კოლორექტული კიბოს ისტორიის მქონე პირველი ხარისხის ნათესავი აღნიშნა. ამ მიგნებისა და კლინიკური კრიტერიუმების შეზღუდული მგრძნობელობის გათვალისწინებით, კუჭ-ნაწლავის კიბოს ამერიკულმა თანამშრომლობითმა ჯგუფმა 50 წლამდე ყველა კოლორექტული კიბოს მქონე პაციენტისთვის მემკვიდრეობითი მრავალგენიანი პანელისა და ახალი თაობის სეკვენირების გზით გენეტიკური ტესტირება ურჩია. ასევე კიბოს ეროვნულმა ყოვლისმომცველმა ქსელმა (NCCN) ადრეულ ასაკში კოლორექტული კიბოს რისკის მქონე ყველა პირს გენეტიკური რისკის კონსულტაცია ურჩია.

სურათი-3: ადრეულ ასაკში კოლორექტული კიბოს მქონე პაციენტებში პათოგენური germline (მემკვიდრეობითი) ცვლილებების სიხშირე

რით განსხვავდება მოლეკულურად უფროს და ადრეულ ასაკში კოლორექტული კიბო?

კოლორექტული კიბოები მოლეკულურად ჰეტეროგენური (შერეული ბიოლოგიის მქონე) სიმსივნეებია. ადრეულ და უფროს ასაკში განვითარებული კოლორექტული სიმსივნეები შედარებით მსგავსია, თუმცა გარკვეული განსხვავებებიც გამოვლინდა.

ადრეულ ასაკში კოლორექტული კიბოს მქონე პაციენტთა ჯგუფში MSI-H-ის სიხშირე 17% იყო. ახალგაზრდა პაციენტებში MSI-H კოლორექტული კიბოების უმეტესობა Lynch-ის სინდრომიდან წარმოიშობა, უფროს ასაკში დაწყებული შემთხვევები კი უფრო ხშირად სპორადულ MSI-H სიმსივნეებს მოიცავს MLH1-ის ჰიპერმეთილაციისა და ხშირი BRAF V600E მუტაციების გამო. 

18218 კოლორექტული კიბოს შემთხვევის კვლევაში პაციენტები სამ ასაკობრივ ჯგუფად დაყვეს და გენომური ცვლილებები შეადარეს; მიკროსატელიტურად სტაბილურ (MSS) კიბოებში მოლეკულური ცვლილებები ასაკობრივ ჯგუფებს შორის მსგავსი იყო. თუმცა 50 წლისა და უფროს პაციენტებში APC, KRAS და BRAF მუტაციები უფრო ხშირი იყო, 40 წლამდე პაციენტებში კი – TP53-ისა და CTNNB1-ის ცვლილებები.

ადრეულ და გვიან ასაკში კოლორექტული კიბოს მიმდინარეობა

ადრეულ ასაკში კოლორექტული კიბო, როგორც წესი, შორსწასულ სტადიებზე ვლინდება, როდესაც სიკვდილის რისკიც იზრდება. ამ პაციენტებს მეტი მეტასტაზური რეგიონული ლიმფური კვანძი აქვთ, თუმცა უფრო ეფექტიანი / მაღალი დოზის მკურნალობის მიღების ალბათობაც მაღალია. ახალგაზრდა პაციენტები ასევე უფრო ხშირად იღებენ ადიუვანტურ (ოპერაციის შემდეგ კიბოს განმეორების რისკის შემამცირებელ) ქიმიოთერაპიასა და მრავალპრეპარატიან რეჟიმებს.

ერთ კვლევაში II და III სტადიის კოლონის კიბოს დროს ადიუვანტური ქიმიოთერაპიის შემდეგ გადარჩენა უფროს ასაკში დაწყებული კოლორექტული კიბოს მსგავსი იყო. სხვა კვლევაში MMR-ის, KRAS-ისა და BRAF V600E-ის მიხედვით შესწორების შემდეგაც ადრეულ და უფროს ასაკში დაწყებულ შემთხვევებს შორის გადარჩენის სხვაობა არ გამოვლენილა.

ბოლოს, ადრეულ და უფროს ასაკში მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს მქონე პაციენტების გადარჩენაშიც მნიშვნელოვანი სხვაობა ვერ იპოვეს. ამ მონაცემების ერთობლიობით, მიმდინარეობის მთავარი განმსაზღვრელი დიაგნოზის მომენტში კიბოს სტადია ჩანს.

კიბოს სკრინინგი

ადრეული დიაგნოზი სიკვდილიანობას მნიშვნელოვნად ამცირებს. მიუხედავად იმისა, რომ 50 წლისა და უფროს პირებში კოლორექტული კიბოს სკრინინგის მნიშვნელობა ცნობილია, აშშ-ში საჭიროების მქონეთა მხოლოდ 68,8% იტარებს მას (ჩვენს ქვეყანაში ეს მაჩვენებელი უფრო დაბალია). მიზეზებს შორისაა სკრინინგის შესახებ არასაკმარისი ინფორმაცია, ჯანდაცვის ხელმისაწვდომობის ნაკლებობა ან სურვილის არქონა. დაბალი შემოსავალიც მოქმედი ფაქტორია.

კოლორექტული კიბოს რისკის მქონე პირებისთვის მრავალი სკრინინგული არჩევანი არსებობს: განავლის იმუნოჰისტოქიმიური ტესტი (FIT), განავლის მრავალსამიზნიანი DNA ტესტი, კოლონოსკოპია, მხოლოდ სიგმოიდოსკოპია ან სიგმოიდოსკოპია FIT-თან ერთად და გუაიაკის ტესტი. მათ შორის ყველაზე სტანდარტული მაინც კოლონოსკოპია არის და მას სხვა სარგებელიც აქვს, მაგალითად პოლიპების ამოკვეთა მათ კიბოდ ქცევამდე (იხ. კოლონისა და სწორი ნაწლავის კიბოს ადრეული დიაგნოსტიკისთვის კოლონოსკოპიის ალტერნატიული 7 ტესტი).

ბოლო დრომდე აშშ-სა და მრავალ ქვეყანაში კოლორექტული კიბოს რისკის მქონე პირთა სკრინინგისთვის რეკომენდებული ასაკი 50 იყო. თუმცა ადრეულ ასაკში შემთხვევების მატების გათვალისწინებით, აშშ-ის პრევენციული სერვისების სამუშაო ჯგუფმა 2016 წელს რეკომენდაცია განაახლა და სკრინინგისთვის რეკომენდებული ასაკი 45-მდე შეამცირა. ანალოგიურად, 2018 წელს ამერიკის კიბოს საზოგადოებამაც კოლორექტული კიბოს სკრინინგისთვის 45 წლის ასაკზე გაამახვილა ყურადღება.

გარდა ამისა,

• თუ ადამიანს ერთი პირველი ხარისხის ნათესავი ჰყავს, რომელსაც 60 წლამდე კოლორექტული კიბო ან შორსწასული ადენომა (კოლონის პოლიპი) დაუდგინდა, ან
• ორი პირველი ხარისხის ნათესავი, რომელთაც ეს დიაგნოზები ნებისმიერ ასაკში დაუსვეს, რეკომენდებულია სკრინინგის (კოლონოსკოპიის) დაწყება 40 წლამდე ან ყველაზე ახალგაზრდა დიაგნოზირებული ნათესავის დიაგნოზის ასაკზე 10 წლით ადრე.

ადრეულ ასაკში კოლორექტული კიბოს სიხშირის შემცირების სტრატეგიები

კოლორექტული კიბოს სკრინინგის სირთულეები და ბარიერები ყველა რისკის მქონე ასაკობრივი ჯგუფისთვის უნდა განიხილებოდეს (როგორც 50 წლამდე, ისე 50 წლის ზემოთ).

ამასთან, სკრინინგისკენ ადამიანის მიმართვის მთავარი ფაქტორი ექიმის რეკომენდაცია არის. ექიმების მიერ პაციენტთა არჩევანის შესაბამისი მიდგომების შესახებ ცნობიერების ამაღლება, ინფორმირება და წახალისება დადებით გავლენას მოახდენს.

ასევე მნიშვნელოვანია ოჯახური ისტორიის მქონე პირთა მონაცემების განახლება და მაღალი რისკის მქონე პირების გამოვლენა.

კიდევ ერთი სტრატეგიაა ადრეული სტადიის კოლორექტული კიბოს გამოსავლენი ახალი სკრინინგული მეთოდი, რომელიც სისხლში მოცირკულირე სიმსივნური DNA-ის შეფასებას მოიცავს. კლინიკაში ამ მიდგომის წარმატების შემთხვევაში, ვარაუდობენ, რომ სკრინინგის ჩამტარებელთა რაოდენობა შეიძლება გაიზარდოს.

დასკვნა

• მოსალოდნელია, რომ ადრეულ ასაკში კოლორექტული კიბოს მქონე პირთა რაოდენობა 2030 წლამდე მუდმივად გაიზრდება და დღევანდელთან შედარებით გაორმაგდება.
• ახალგაზრდა პაციენტების შორსწასულ სტადიაზე დიაგნოზირება ხაზს უსვამს საზოგადოებრივი ჯანმრთელობის პასუხისმგებელი პირებისა და ექიმების მიერ ცნობიერების უფრო მეტად ამაღლების აუცილებლობას.
• ასევე საჭიროა რისკის პროფილის შესაქმნელად უფრო სპეციფიკური პრევენციული და სკრინინგული სტრატეგიები. ვინაიდან მემკვიდრეობითი სინდრომები ადრეულ ასაკში კოლორექტული კიბოს შემთხვევების 25%-ს შეადგენს და ყველაზე გავრცელებული Lynch-ის სინდრომია, მემკვიდრეობითიც და სპორადული დაავადებაც ცალ-ცალკე ყურადღებით უნდა განიხილებოდეს.
• მემკვიდრეობითი კიბოს გენების მრავალგენიანი პანელით ტესტირება სინდრომების გამოვლენას უწყობს ხელს, ხოლო ადრეულ ასაკში კოლორექტული კიბოს სპეციფიკური მიზეზების კვლევა გრძელდება. ყურადღების ცენტრშია ადრეულ ასაკში გარემო ფაქტორების ზემოქმედება, მათ შორის დასავლური კვება, რომელსაც ნაწლავის ფლორის შეცვლა შეუძლია. საჭიროა ჯანმრთელობის დაცვის ზომები, რომლებიც განსაკუთრებით მოზარდებში არასწორ კვებას, სიმსუქნესა და ფიზიკურ უმოქმედობას თავიდან აიცილებს.
• ბოლოს, ფსიქოსოციალური სირთულეები და ჯანსაღი ცხოვრების ხარისხის დაქვეითებაც ადრეულ ასაკში კოლორექტული კიბოსას განსახილველი საკითხებია.