افزایش سرطان کولون و رکتوم در جوانی؛ علت‌ها، ویژگی‌ها و تفاوت‌ها

سرطان روده بزرگ، یعنی کولون و رکتوم یا کولورکتال، در جهان سومین سرطان شایع است و همچنین دومین علت اصلی مرگ ناشی از سرطان است.

سرطان کولورکتال زودآغاز چیست؟

سرطان کولورکتال زودآغاز به تشخیص پیش از 50 سالگی گفته می‌شود. موارد جوانان در آمریکا و کشورهای پردرآمد دیگر به‌شکلی نگران‌کننده رو به افزایش است؛ شکل 1 را ببینید.

از همه موارد تازه‌تشخیص‌داده‌شده کولورکتال، حدود %10 در سن پایین‌اند. مرگ‌ومیر مرتبط با این سرطان در جوانان نیز رو به افزایش است. در مقابل، طی بیست سال اخیر در آمریکا و دیگر کشورهای پردرآمد، بروز و مرگ‌ومیر کولورکتال در سالمندان با آهنگی ثابت کاهش یافته است.

میانه سن تشخیص که در سال‌های 2000 برابر 72 بود، اکنون به 66 رسیده است.

ارتباط افزایش تشخیص در جوانان و کاهش آن در سنین بالاتر را به بیشتر شدن غربالگری، پیشرفت درمان و پیگیری بعدی نسبت می‌دهند. پیش‌بینی می‌شود در 10 سال آینده، %25 موارد سرطان رکتوم و %10-12 سرطان‌های کولون پیش از 50 سالگی تشخیص داده شوند.

اگرچه بیماران زودآغاز احتمال بیشتری برای داشتن سندرم ارثی نسبت به مبتلایان سن بالاتر دارند، بیشتر موارد همچنان اسپورادیک هستند و علت قابل‌شناسایی ندارند.

نکته: سرطان‌های اسپورادیک تحت تأثیر علل محیطی مانند چاقی، تغذیه، سیگار و الکل و نیز سالمندی ایجاد می‌شوند و حدود 80 درصد همه سرطان‌ها را تشکیل می‌دهند. به بیان دیگر، حاصل آسیب DNA انباشته‌شده در طول زمان و به دلایل گوناگون‌اند.

برای سرطان کولورکتال زودآغاز، الگوی ویژه‌ای از جهش سوماتیک مشخص نشده است. تغییرات ژنتیکی قابل‌هدف‌گیری که شناخت ما از شکل‌گیری سلولی یا راهنمای درمان را بهتر کند نیز تعیین نشده‌اند. بنابراین هنوز داروهای هدفمند مولکولی «متفاوتی» برای کولورکتال زودآغاز و دیرآغاز مطرح نیست. 

شکل 1: روند بروز سرطان کولورکتال در آمریکا در 1995-2016 و مرگ‌ومیر آن در 1970-2017 برحسب سن و جنس. «بروز» تعداد موارد تازه سالانه در هر 100 هزار نفر و «مرگ‌ومیر» نسبت مرگ را نشان می‌دهد.

ویژگی‌های بالینی سرطان کولون و رکتوم در جوانان

ویژگی‌های بالینی این بیماری در جوانان با نوع دیرآغاز آن در سنین بالاتر متفاوت است. موارد زودآغاز بیشتر در رکتوم و سپس کولون انتهایی نزدیک رکتوم دیده می‌شوند؛ بیش از %70 آن‌ها در کولون چپ‌اند. در مقابل، در سن بالاتر از 50، سرطان با فراوانی مشابه در کولون راست و چپ رخ می‌دهد.

در کل، میزان سرطان کولورکتال در مردان %30 بیشتر از زنان است؛ تفاوت جنسیتی برای رکتوم از کولون مشخص‌تر است.

مطالعات پیشنهاد کرده‌اند در بیماران زیر 40 سال، تمایز ضعیف و نسبت سلول‌های حلقه‌نگینی بیشتر است. اما در بیشتر این مطالعات داده تومورهای پُرجهش دارای نقص ترمیم عدم تطابق DNA (dMMR) که موجب ناپایداری زیاد ریزماهواره‌ای (MSI-H) می‌شود، موجود نبود. پژوهش‌های جدیدتر نشان داده‌اند سرطان زودآغاز بیشتر ممکن است MSI-H، مرتبط با تمایز ضعیف تومور، داشته باشد. تومورهای MSI-H، در مقایسه با غیرفعال شدن MLH1 به‌صورت اپی‌ژنتیکی، بیشتر از جهش‌های ارثی ژن‌های MMR ناشی می‌شوند.

همچنین نشان داده شده است که سرطان‌های زودآغاز معمولاً در مراحل پیشرفته‌تر تشخیص داده می‌شوند و این موضوع گزارش شده است.

اما آیا علت، تهاجمی‌تر بودن تومورهای جوانان است یا دیر تشخیص داده شدن آن‌ها؟

چرا سرطان کولورکتال در جوانی بیشتر شده است؟

گزارش‌های تعدیل‌شده برحسب سن در آمریکا از 1988 تا 2015، بروز زودآغاز را در هر 100.000 نفر از 7,9 به مقدار کنونی 12,9 گزارش کرده‌اند؛ این مقدار برابر با %63 افزایش است.

این افزایش عمدتاً در کشورهای توسعه‌یافته دیده می‌شود و احتمال مواجهه با عوامل خطر مشابه را مطرح می‌کند. افزایش معمولاً در سفیدپوستان غیرهیسپانیک مشخص‌تر و در سیاه‌پوستان اندک و نسبتاً ثابت بوده است.

از عوامل احتمالی سرطان زودآغاز، شیوه تغذیه نیز مطرح است. مطالعه Nurses' Health در 1991-2015 تغذیه غربی را با سرطان زودآغاز کولون و رکتوم مرتبط دانست. مصرف گوشت فرآوری‌شده و غلات تصفیه‌شده در 50 سال اخیر بیشتر شده و افزایش موارد زودآغاز را همراه داشته است. در مقابل، غلات کامل در برابر سرطان کولورکتال محافظت می‌کنند.

همچنین نوشیدنی‌های شیرین‌شده به‌شکل مصنوعی یا طبیعی، رایج در نوجوانان و جوانان، عامل خطرند. در همان مطالعه، در نوجوانان 13-18 ساله، هر افزایش در تعداد مصرف روزانه با %32 افزایش خطر کولورکتال مرتبط بود.

چاقی نیز بررسی شده است: شیوع آن از 1999 با %30,5، در 2017 به %42,4 رسید.

خوشبختانه تغذیه غربی، اضافه‌وزن و چاقی قابل‌تغییرند و می‌توان از موارد زودرس پیشگیری کرد. سیگار نیز عامل خطر قابل‌کنترل دیگری است.

سندرم متابولیک و دیابت نوع 2 نیز در جوانان بیشتر شده‌اند و با افزایش کولورکتال زودآغاز مرتبط دانسته شده‌اند. 

در نتیجه، یک عامل اصلی یا غالب که افزایش جهانی سرطان زودآغاز را توضیح دهد دقیقاً مشخص نشده است. اما تغییر میکروبیوم روده و عوامل محیطی از عوامل متعدد این افزایش‌اند؛ شکل 2 را ببینید.

شکل 2: عوامل مؤثر بر خطر سرطان کولورکتال

در پژوهشی درباره تغذیه غربی، مقدار زیاد باکتری‌های متابولیزه‌کننده گوگرد در مدفوع، مسئول احتمالی افزایش دانسته شد. این باکتری‌ها سولفید هیدروژن ژنوتوکسیک تولید می‌کنند که التهاب و آسیب DNA ایجاد می‌کند و خطر سرطان را بالا می‌برد. همچنین آنتی‌بیوتیک‌ها میکروبیوم روده را تغییر می‌دهند؛ بنابراین مصرف طولانی‌مدتشان نیز خطرساز است.

استعداد ژنتیکی سرطان کولورکتال زودآغاز

حدود %30 بیماران جوان دست‌کم یک خویشاوند درجه اول با سابقه همین سرطان دارند.

داده‌های جمعیتی فراوانی کلی کولورکتال ارثی را %3-5 نشان می‌دهند و شایع‌ترین نوع آن سندرم Lynch است. سندرم Lynch از جهش ارثی ژن‌های MMR، شامل MLH1، MSH2، MSH6، PMS2 یا EPCAM، ناشی می‌شود که به dMMR و MSI-H می‌انجامد.

در آزمایش پنل چندژنی 51 بیمارستان Ohio بر 450 بیمار زودآغاز با پنل 25 ژنی، %16 جهش ارثی داشتند و حدود نیمی از آن‌ها دارای Lynch بودند. مطالعه مشابهی بر افراد زیر 50 سال، در 315 بیمار، %25 سندرم ارثی کولورکتال گزارش کرد.

نیمی از دارندگان تغییر ژنتیکی ارثی بیماری‌زا، سابقه کولورکتال در خویشاوند درجه اول داشتند. با توجه به این یافته و حساسیت محدود معیارهای بالینی، گروه همکاری آمریکایی سرطان گوارش توصیه کرد همه بیماران زیر 50 سال با توالی‌یابی نسل جدید و پنل چندژنی ارثی آزمایش شوند. NCCN نیز برای همه افراد در معرض خطر کولورکتال زودآغاز، مشاوره خطر ژنتیکی توصیه کرده است.

شکل 3: فراوانی تغییرات ژرم‌لاین یا ارثی بیماری‌زا در مبتلایان به کولورکتال زودآغاز

تفاوت‌های مولکولی سرطان کولورکتال زودآغاز و دیرآغاز چیست؟

این سرطان‌ها از نظر مولکولی ناهمگون‌اند. با وجود شباهت نسبی تومورهای زودآغاز و دیرآغاز، تفاوت‌هایی شناسایی شده است.

در گروهی از بیماران جوان، MSI-H به میزان %17 گزارش شد. بیشتر موارد جوان از Lynch ناشی می‌شوند، اما موارد دیرآغاز بیشتر شامل تومورهای اسپورادیک ناشی از پُرمتیلاسیون MLH1 و جهش‌های رایج BRAF V600E هستند. 

در مطالعه 18.218 مورد، بیماران در سه گروه سنی و از نظر تغییرات ژنومی مقایسه شدند. تغییرات مولکولی در سرطان‌های پایدار ریزماهواره‌ای، MSS، مشابه بود. اما در گروه 50 سال و بالاتر، جهش APC، KRAS و BRAF بیشتر و در افراد زیر 40 سال، تغییرات TP53 و CTNNB1 رایج‌تر بود.

سیر بیماری کولورکتال زودآغاز و دیرآغاز

سرطان زودآغاز معمولاً در مراحل پیشرفته‌تر، با خطر مرگ بیشتر، آشکار می‌شود. درگیری غدد لنفاوی منطقه‌ای بیشتر است، اما احتمال دریافت درمان قوی‌تر یا پُردوز نیز بالاتر است. بیماران جوان همچنین بیشتر شیمی‌درمانی ادجوانت، برای کاهش عود پس از عمل، و رژیم چنددارویی می‌گیرند.

در مطالعه سرطان کولون مرحله II و III، بقا پس از شیمی‌درمانی ادجوانت با موارد دیرآغاز مشابه بود. در مطالعه‌ای دیگر، پس از تعدیل MMR، KRAS و BRAF V600E نیز تفاوتی در بقای دو گروه دیده نشد.

در بیماری متاستاتیک نیز تفاوت معناداری در بقای گروه جوان و مسن یافت نشد. در مجموع، عامل اصلی تعیین سیر بیماری، مرحله سرطان هنگام تشخیص به نظر می‌رسد.

غربالگری سرطان

تشخیص زودرس مرگ را به‌طور چشمگیر کم می‌کند. با وجود اهمیت غربالگری در افراد 50 سال و بالاتر، در آمریکا فقط %68,8 افراد واجد شرایط آن را انجام می‌دهند؛ این نسبت در کشور ما کمتر است. اطلاع‌رسانی ناکافی، دسترسی محدود به خدمات، بی‌میلی و درآمد کم از عوامل مؤثرند.

گزینه‌های غربالگری افراد در معرض خطر شامل آزمایش ایمونوهیستوشیمی مدفوع (FIT)، آزمایش چندهدفه DNA مدفوع، کولونوسکوپی، سیگموئیدوسکوپی تنها یا همراه FIT و آزمایش گایاک است. بااین‌حال، استانداردترین روش کولونوسکوپی است و مزایایی مانند برداشتن پولیپ پیش از سرطانی‌شدن دارد (ببینید 7 آزمایش جایگزین کولونوسکوپی برای تشخیص زودرس سرطان کولون و رکتوم).

تا همین اواخر، سن غربالگری پیشنهادی در آمریکا و بسیاری کشورها 50 بود. با توجه به افزایش زودآغاز، کارگروه خدمات پیشگیرانه آمریکا در 2016 بازنگری کرد و سن پیشنهادی غربالگری را به 45 کاهش داد. انجمن سرطان آمریکا نیز در 2018، سن 45 را برای غربالگری تأکید کرد.

همچنین،

• داشتن یک خویشاوند درجه اول با کولورکتال یا آدنوم پیشرفته، یعنی پولیپ کولون، پیش از 60 سالگی، یا
• داشتن دو خویشاوند درجه اول با این تشخیص‌ها در هر سنی، دلیلی است که توصیه شود غربالگری با کولونوسکوپی پیش از 40 سالگی یا 10 سال زودتر از سن تشخیص جوان‌ترین خویشاوند آغاز شود.

راهبردهای کاهش بروز کولورکتال در جوانی

موانع غربالگری باید برای همه گروه‌های سنی در معرض خطر، هم زیر 50 و هم بالای 50، بررسی شود.

عامل اصلی سوق دادن افراد به غربالگری، توصیه پزشک است. آگاهی‌بخشی پزشک درباره گزینه‌های متناسب با ترجیح بیمار، اطلاع‌رسانی و تشویق اثر مثبتی دارد.

به‌روزرسانی اطلاعات افراد دارای سابقه خانوادگی و شناسایی افراد پرخطر نیز اهمیت دارد.

راهبرد دیگر، غربالگری تازه با سنجش DNA توموری در گردش خون برای سرطان زودرس است. اگر در بالین موفق باشد، ممکن است شمار افراد شرکت‌کننده در غربالگری بیشتر شود.

نتیجه‌گیری

• انتظار می‌رود شمار مبتلایان جوان تا 2030 پیوسته افزایش یابد و نسبت به امروز دو برابر شود.
• تشخیص دیرهنگام جوانان بر نیاز به آگاهی‌بخشی بیشتر مسئولان سلامت عمومی و پزشکان تأکید دارد.
• راهبردهای اختصاصی‌تر پیشگیری و غربالگری بر پایه الگوی خطر لازم است. چون سندرم‌های ارثی %25 موارد زودآغاز را تشکیل می‌دهند و Lynch شایع‌ترین است، بیماری ارثی و اسپورادیک باید جداگانه و دقیق بررسی شوند.
• پنل‌های چندژنی به شناسایی سندرم‌های ارثی کمک می‌کنند، اما پژوهش درباره علت‌های اختصاصی زودآغاز ادامه دارد. مواجهه‌های محیطی ابتدای زندگی، از جمله تغذیه غربی که فلور روده را تغییر می‌دهد، در کانون توجه‌اند. به اقداماتی برای پیشگیری از تغذیه ناسالم، چاقی و کم‌تحرکی، به‌ویژه در نوجوانان، نیاز است.
• در پایان، دشواری‌های روانی‌اجتماعی و افت کیفیت زندگی سالم نیز باید در بیماران کولورکتال زودآغاز بررسی شوند.