خيار جديد لعلاج الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال: ريغورافينيب

الورم الأرومي الدبقي أشيع لدى البالغين من الورم الدماغي الخبيث. GBM، أوGBM-IV، أو الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال أو ورم الدماغ من الدرجة 4. وللمشخص حديثًا يكون العلاج المعياريجراحة تزيل أكبر قدر من النسيج السرطاني، أي جراحة ورم الدماغ ، يتبعها تيموزولوميد كعلاج كيميائي مع المساعد الكيميائي الإشعاعي. ورغم هذا النهج، يرتبط الورم الأرومي الدبقي بوسيط مدة بقاء كلي أقل من 24 شهرًا، ويكون النكس (عودة السرطان) حتمي.

بعد نكس GBM، لا يتضح العلاج الواجب وفعاليات المتاح ضعيفة. ولها يُستخدم عامل اصطناعي من فئة النتروزويوريا، لألكلة DNA ، هو لوموستين، لدى مرضى الأرومي الدبقي الناكس في تجارب سريرية من المرحلتين 2 و3على نطاق واسع.

الأرومي الدبقي من الأورام الأكثر كثافة في تكوّن الأوعية(نشوء أوعية جديدة)، وبيفاسيزوماب، عبر VEGF و المستقبل المثبط لتكوين أوعية جديدة، جسم مضاد معتمد للأرومي المتقدم أو الناكس من FDA الموافقة. لكن بيفاسيزوماب، سواء منفردًا أو مع العلاج الكيميائي، لم يطل البقاء الكلي للأرومي الدبقي عند استخدامه كعلاج خط أول أو خط ثانٍ.

في علاج المرضى بالناكس، قورنت لوموستين + بيفاسيزوماب مع لوموستين وحدهفي تجربة 26101 من المرحلة 3؛ ورغم تحسين إضافة بيفاسيزوماب البقاء دون تقدم المرض، لم تُضف بقاءً كليًا مهمًا.

ذكرنا كثافة التوعية في هذا السرطان، لكنه يطور تجاه بيفاسيزوماب، وهو دواء مضاد لتكوّن الأوعية ، سريعًا المقاومة . لذلك بُحثت عوامل أخرى فعالة ضد الأوعية الجديدة، ومنها ريغورافينيب .

ملاحظة: ريغورافينيب، في تكوّن أوعية الورم (VEGFR1-3 وTIE2)، والتسرطن (جينات TIT وRET وRAF1 وBRAF)، و البيئة الدقيقة للورم (مستقبل عامل النمو المشتق من الصفيحات [PDGFR]) ونمو الأرومات الليفية، دواء سرطان فموي من مثبطات تيروزين كيناز. واعتمدته إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) والوكالة الأوروبية للأدوية (EMA)، باسم Regorafenib (Stivarga)، لعلاج النقيلي من القولون والمستقيم والأورام السدوية الهضمية وسرطان الخلايا الكبدية، كعلاج أحادي.

أظهر ريغورافينيب نشاطًا مضادًا للأرومي الدبقي قبل سريريًا. كما أظهر مع لاباتينيب نشاطًا ضد خلاياه البشرية. واقترح Regorafenib في تجربة مرحلة 1 إمكان فائدة سريرية مع سيتوكسيماب في السرطان المتقدم، ومنهم مريض بالأرومي الدبقي. وبناء على هذه النتائج، صُممت REGOMA العشوائية المقارنة متعددة المراكز من المرحلة 2 لبحث فعاليته وسلامته في الناكس. وحُلل الهدف الأولي بعد الإبلاغ عن 78 وفاة في 7 يوليو 2017، وعُرض في 8 سبتمبر 2017 بمؤتمر الجمعية الأوروبية للأورام الطبية (ESMO). وفي 3 ديسمبر 2018، في Lancet Oncology نُشرت النتائج النهائية.

تصميم تجربة REGOMA من المرحلة-2

• شارك في تجربة المرحلة-2 العشوائية المفتوحة متعددة المراكز 10 مراكز إيطالية.
• جراحة الأرومي الدبقي و المساعد الكيميائي الإشعاعي بعدهما، وُزع من نكسوا بنسبة 1:1 إلى مجموعتين متساويتين؛ تلقت إحداهما يوميًا 160 mg ريغورافينيب، كل دورة 4 أسابيع لمدة 3 أسابيع، والأخرى لوموستين 110 mg/m2 كل 6 أسابيع. واستمر العلاج حتى تقدم المرض أو الوفاة أو أثر جانبي غير مقبول.
• حُدد البقاء الكلي كنقطة النهاية الرئيسية.

نتائج الدراسة

• بين نوفمبر 2015 وفبراير 2017، فُحص 124 مريضًا وأُهل 119 للعشوائية (59 لريغورافينيب و60 للوموستين).
• بلغ وسيط المتابعة 15.4 شهرًا.
• وقت التحليل، توفي من أصل 119 عددهم 99 (% 83)، منهم % 71 من ريغورافينيب و% 95 من لوموستين.
• بلغ البقاء الكلي مع Regorafenib مدة 7.4 أشهر، ومع لوموستين 5.6 أشهر.
• خفض Regorafenib خطر الوفاة مقارنة بلوموستين بنسبة % 50.
• في الشهر 12، عاش % 38.9 من متلقي ريغورافينيب مقابل % 15 من متلقي لوموستين.
• الشديدة (الدرجة 3-4) من الآثار الجانبيةحدثت لدى 59 مع ريغورافينيب، في 33 (% 56)، ولدى 60 مع لوموستين، في 24 (% 40).
• أكثر الآثار الشديدة (الدرجة 3 أو4) مع Regorafenib تفاعل جلد اليد والقدم، وزيادة الليباز والبيليروبين. ومع لوموستين الأكثر شدة انخفاض تعداد الصفيحات و اللمفاويات والعدلات . ولم تُلاحظ وفاة مرتبطة بالأدوية.

الخلاصة

أظهر Regorafenib، دواء السرطان الفموي، في REGOMA ميزة بقاء كلي للأرومي الدبقي متعدد الأشكال الناكس. وقد يكون علاجًا محتملًا جديدًا لمرضى GBM، ويجب بحثه أيضًا بتجربة مرحلة III ذات قوة كافية.