Новый вариант лечения мультиформной глиобластомы: регорафениб

Глиобластома у взрослых самая частая злокачественная опухоль мозга. GBM, GBM-IV, мультиформная глиобластома или опухоль мозга 4-й степени — другие названия. При впервые выявленной глиобластоме стандарт лечения, — максимально удаляющая опухоль операция при опухоли мозга с последующей темозоломид химиотерапией и адъювантной химиолучевой терапией. Несмотря на это, медианная общая жизнь менее 24 месяцев, а рецидив рака неизбежен.

После рецидива GBM выбор неясен, а эффективность слаба. Синтетический представитель нитрозомочевины, алкилирующий ДНК агент ломустин, широко использовался при рецидивной глиобластоме в клинических исследованиях фаз 2 и 3.

Глиобластома — одна из наиболее интенсивных по ангиогенезу(образованию сосудов) опухолей. Бевацизумаб — антитело, подавляющее сосуды через VEGF рецептор , при прогрессирующей или рецидивной глиобластоме одобрен FDA . Однако отдельно либо с химиотерапией в первой или второй линии он не продлевал общую выживаемость.

При рецидивной глиобластоме исследование сравнивало ломустин + бевацизумаб с одним ломустиномв работе 26101 фазы 3. Добавление бевацизумаба улучшило выживаемость без прогрессирования, но не дало значимого вклада в общую выживаемость.

Выше отмечено, что глиобластома — рак с интенсивным образованием новых сосудов, однако при нём к антиангиогенному бевацизумабу быстро развивается резистентность . Поэтому исследовали другие агенты против новых сосудов, среди них регорафениб .

Примечание: Регорафениб — пероральный ингибитор тирозинкиназ опухолевого ангиогенеза (VEGFR1-3 и TIE2), онкогенеза (TIT, RET, RAF1 и BRAF), микроокружения опухоли (рецептор тромбоцитарного фактора роста [PDGFR]) и роста фибробластов. Регорафениб (Stivarga) одобрен FDA и EMA в качестве монотерапии метастатического колоректального рака, гастроинтестинальных стромальных опухолей и гепатоцеллюлярной карциномы.

Доклинически регорафениб показал противоопухолевую активность при глиобластоме, также с лапатинибом против её человеческих клеток. Исследование фазы 1 предположило пользу сочетания с цетуксимабом при распространённых опухолях, включая одного пациента с глиобластомой. На этой основе спроектировано рандомизированное сравнительное многоцентровое REGOMA фазы 2 для эффективности и безопасности при рецидиве. Анализ первичной точки, когда зарегистрировано 78 смертей, проведён 7 июля 2017 года, результаты представлены 8 сентября 2017 на конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). Затем 3 декабря 2018 года в Lancet Oncology представлены окончательные результаты.

Дизайн исследования REGOMA фазы-2

• В рандомизированной многоцентровой открытой работе фазы-2 участвовали 10 итальянских центров.
• После операции глиобластомы и адъювантной химиолучевой терапии пациентов с рецидивом разделили 1:1 поровну: ежедневно 160 mg регорафениба каждые 4 недели в течение 3 недель либо ломустин 110 mg/m2 каждые 6 недель. Лечение продолжалось до прогрессирования, смерти или неприемлемых эффектов.
• Основная конечная точка — общая выживаемость.

Результаты

• С ноября 2015 по февраль 2017 обследовали 124 пациентов, рандомизации соответствовали 119 (59 назначили регорафениб, 60 ломустин).
• Медианное наблюдение — 15.4 месяца.
• К анализу из 119 умерли 99 (% 83): в группе регорафениба % 71, ломустина % 95.
• Общая выживаемость при регорафенибе — 7.4 месяца, при ломустине — 5.6.
• Регорафениб снизил риск смерти относительно ломустина на % 50.
• На 12-м месяце живы % 38.9 с регорафенибом и % 15 с ломустином.
• Серьёзные (степень 3-4) побочные эффекты, среди 59 на регорафенибе у 33 (% 56), среди 60 на ломустине у 24 (% 40).
• Частые серьёзные эффекты регорафениба (3-й или 4-й степени): ладонно-подошвенная реакция, повышение липазы и билирубина крови. При ломустине — снижение тромбоцитов, лимфоцитов и нейтрофилов . Связанных с лечением смертей не было.

Заключение

В REGOMA пероральный противоопухолевый регорафениб показал преимущество общей выживаемости при рецидивной мультиформной глиобластоме. Он может стать новым вариантом для GBM, но необходима достаточно мощная работа фазы III.