Glioblastoma multiforme müalicəsi üçün yeni seçim: Regorafenib

Qlioblastoma yetkinlərdə ən çox rast gəlinən bədxassəli beyin şişidir. GBM, GBM-IV, glioblastoma multiforme və ya 4-cü dərəcəli beyin şişi də adlandırılır. Yeni diaqnoz qoyulmuş qlioblastoma üçün standart müalicə xərçəngli toxumanı mümkün qədər çıxaran bir beyin şişi əməliyyatını izləyən temozolomid adlı kimyaterapiya ilə adjuvant kimyoradioterapiyadır. Bu yanaşmaya baxmayaraq, qlioblastoma 24 aydan az median (ortanca) ümumi ömür müddəti ilə əlaqəlidir və residiv (xərçəngin təkrarlanması) qaçılmazdır.

GBM təkrarlandıqdan sonra hansı müalicələrin tətbiq edilməli olduğu aydın deyil və bu vəziyyətdə tətbiq edilən müalicələrin effektivliyi zəifdir. Bu vəziyyət üçün nitrozourea sinfindən sintetik DNT alkilləşdirici maddə olan lomustin təkrarlayan qlioblastomalı xəstələrdə faza 2 və 3 klinik tədqiqatlarda geniş istifadə edilmişdir.

Qlioblastoma, angiogenezin (yeni damar yaranmasının) ən intensiv olduğu şişlərdən biridir və VEGF reseptoru vasitəsilə yeni damar yaranmasını basqılayan anticisim olan bevasizumab irəliləyən və ya təkrarlayan qlioblastoma üçün FDA tərəfindən təsdiqlənmişdir. Bununla yanaşı, təkbaşına və ya kimyaterapiya ilə birlikdə bevasizumab qlioblastoma üçün birinci və ya ikinci xətt müalicəsi kimi ümumi sağqalmanı uzatmamışdır.

Təkrarlayan qlioblastomalı xəstələrin müalicəsində lomustin + bevasizumab ilə təkbaşına lomustini müqayisə edən 26101 adlı faza 3 tədqiqatında lomustinə bevasizumab əlavə edilməsi proqressiyasız (irəliləməsiz) sağqalmada yaxşılaşma göstərsə də, ümumi sağqalmaya əhəmiyyətli töhfə göstərmədi.

Qlioblastomanın yeni damarlanmanın intensiv olduğu xərçəng növü olduğunu yuxarıda qeyd etmişdik, lakin bu xərçəngdə antiangiogen dərman olan bevasizumaba sürətlə müqavimət yaranır. Buna görə yeni damarlanmaya qarşı təsirli başqa agentlər araşdırılırdı. Bu dərmanlardan biri regorafenib idi.

Qeyd: Regorafenib şiş angiogenezində (VEGFR1-3 və TIE2), onkogenezdə (TIT, RET, RAF1 və BRAF genləri), şiş mikromühitində (trombosit mənşəli böyümə faktoru reseptoru [PDGFR]) və fibroblast böyüməsində rol oynayan, oral (ağızdan həb şəklində) qəbul edilən, tirozin kinaz inhibitoru sinfindən xərçəng dərmanıdır. Regorafenib (Stivarga) ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) və Avropa Dərman Agentliyi (EMA) tərəfindən metastatik kolorektal xərçənglərin, qastrointestinal stromal şişlərin və hepatosellülar karsinomanın (qaraciyər xərçəngi) müalicəsi üçün monoterapiya (təkli müalicə) kimi təsdiqlənmişdir.

Preklinik araşdırmalarda regorafenibin qlioblastoma müalicəsi üçün şiş əleyhinə aktivliyi göstərilmişdi. Həmçinin lapatiniblə birlikdə regorafenib insan qlioblastoma hüceyrələrinə qarşı aktivlik göstərmişdir. Regorafenib həmçinin faza 1 tədqiqatında qlioblastomalı bir xəstə də daxil olmaqla irəliləmiş xərçəngi olan xəstələrdə setuksimabla kombinasiyada klinik istifadədə faydalı ola biləcəyini düşündürdü. Bu xüsusiyyətlərə və preklinik nəticələrə əsaslanaraq yazımızın mövzusu olan randomizə, müqayisəli, çoxmərkəzli REGOMA faza 2 tədqiqatı təkrarlayan qlioblastomalı xəstələrin müalicəsində regorafenibin effektivliyini və təhlükəsizliyini araşdırmaq üçün planlaşdırıldı. Tədqiqatın ölçmək istədiyi ilkin sonlanma nöqtəsinin təhlili 78 ölümün bildirildiyi 7 iyul 2017-ci ildə aparıldı və 8 sentyabr 2017-ci ildə Avropa Tibbi Onkologiya Cəmiyyətinin (ESMO) konqresində təqdim edildi. 3 dekabr 2018-ci ildə Lancet Oncology adlı jurnalda isə tədqiqatın yekun nəticələri təqdim edildi.

REGOMA faza-2 klinik tədqiqatının dizaynı

• Randomizə, çoxmərkəzli, açıq etiketli bu faza-2 tədqiqatına İtaliyadan 10 mərkəz qatıldı.
• Qlioblastoma əməliyyatı və adjuvant kimyoradioterapiyadan sonra xərçəngi təkrarlayan xəstələr 1:1 nisbətində təsadüfi olaraq bərabər saylı iki qrupa ayrıldı; bir qrupa gündəlik 160 mg regorafenib hər 4 həftəlik dövrdə 3 həftə, digər qrupa lomustin 110 mg/m2 dozada hər 6 həftədən bir tətbiq edildi. Müalicələr xəstəlikdə proqressiya (irəliləmə), ölüm və ya qəbuledilməz əlavə təsir yaranana qədər davam etdi.
• Tədqiqatın ölçmək istədiyi əsas sonlanma nöqtəsi ümumi sağqalma müddəti kimi qəbul edildi.

Tədqiqatın nəticələri

• Noyabr 2015 ilə fevral 2017 tarixləri arasında 124 xəstə yoxlanıldı və 119 xəstə təsadüfi seçim üçün uyğun hesab edildi (59 xəstə regorafenib, 60 xəstə lomustin almağa təyin edildi).
• Median izləmə müddəti 15.4 ay idi.
• Təhlilin aparıldığı tarixdə 119 xəstənin 99-u (% 83) həyatını itirmişdi (regorafenib qrupunun % 71-i, lomustin qrupunun % 95-i).
• Regorafenib qrupunda ümumi sağqalma 7.4 ay, lomustin qrupunda isə bu müddət 5.6 ay tapıldı.
• Regorafenib istifadəsinin lomustin istifadəsi ilə müqayisədə ölüm riskini % 50 azaltdığı müəyyən edildi.
• 12-ci ayda regorafenib alan xəstələrin % 38.9-u ilə müqayisədə lomustin alanların % 15-i sağ idi.
• Ciddi (dərəcə 3-4) əlavə təsirlər regorafeniblə müalicə edilən 59 xəstənin 33-ündə (% 56) və lomustin alan 60 xəstənin 24-ündə (% 40) meydana gəldi.
• Regorafeniblə bağlı ən çox rast gəlinən ciddi (3 və ya 4-cü dərəcə) əlavə təsir əl-ayaq dəri reaksiyası, lipaza artımı və qanda bilirubinin yüksəlməsi idi. Lomustin qrupunda ən çox rast gəlinən ciddi əlavə təsir trombosit, limfosit və neytrofil saylarının azalması idi. Müalicə dərmanları ilə əlaqəli ölüm görülmədi.

Nəticə

REGOMA tədqiqatında ağızdan həb şəklində qəbul edilən xərçəng dərmanı regorafenib təkrarlamış glioblastoma multiforme üçün ümumi sağqalma üstünlüyünü göstərmişdir. Bu dərman GBM-li xəstələr üçün yeni potensial müalicə ola bilər və kifayət qədər güclü faza III tədqiqatı ilə də araşdırılmalıdır.